先天性结核病一例

杨小涛 黄艺 周玲 王艳春

先天性结核病(congenital tuberculosis)是一种较为罕见而严重的结核病，未经治疗死亡率高达50%，接受治疗的患儿中死亡率也可达20%[1]。由于缺乏特异的临床症状，且临床常用的结核病检查[如结核菌素(PPD)皮肤试验及γ干扰素释放试验(IGRA)]在这类患儿中的诊断敏感度较低，故常被误诊，在尸检时才被发现[2-4]。为进一步提高对先天性结核病的认识，笔者对昆明市儿童医院感染二科收治的1例先天性结核病患儿进行总结分析。

病例资料

一、病史特点

患儿，女，20 d。因“发现面色发绀、精神差1 d”，于2018年8月24日收住入院。患儿系第一胎第一产，足月顺产，出生后因黄疸未接受卡介苗免疫接种。入院前1天患儿母亲发现患儿吃奶时口周发绀、呼吸稍费力，精神和反应较平时差，至昆明市儿童医院就诊后收住新生儿科治疗。入院检查：体温36.8 ℃，心率150次/min，呼吸频率48次/min，体质量2.65 kg，血氧饱和度90%；一般情况及反应差，前囟平软，皮肤轻度黄染，口周、指趾端发绀，三凹征阴性；双肺呼吸音增粗，未闻及啰音，心音有力，胸骨左缘2～3肋间可闻及2/6级收缩期杂音；腹部软而不胀，脐带已脱落，脐部干燥，肝脾未触及肿大，原始反射正常引出，病理反射未引出。血常规检查：白细胞计数20.56×109/L[正常参考值(4～10)×109/L]；白细胞分类，中性粒细胞0.60，淋巴细胞0.23；红细胞计数4.59×1012/L，血红蛋白153 g/L。C反应蛋白70.32 mg/L(正常参考值0～10 mg/L)。血气分析：pH值为7.467，二氧化碳分压26.7 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分压44.6 mm Hg，实际碳酸氢根19.3 mmol/L(正常参考值22～27 mmol/L)，标准碳酸氢根22.1 mmol/L，实际碱剩余-2.5 mmol/L(正常参考值-3～3 mmol/L)，标准碱剩余-4.4 mmol/L(正常参考值-3～3 mmol/L)。降钙素原1.08 μg/L(正常参考值<0.25 μg/L)。血生化检查：总胆红素142.3 μmol/L(正常参考值3.4～17.7 μmol/L)，直接胆红素11.5 μmol/L(正常参考值0～3.4 μmol/L)，间接胆红素130.8 μmol/L(正常参考值3.4～14.3 μmol/L)。脑脊液常规、生化检查正常。胸部X线摄影(简称“胸片”)提示：新生儿肺炎，双肺野弥漫性片絮状模糊影(图1)。心脏彩色超声检查提示：房间隔缺损；肝胆胰脾腹腔B型超声检查未见异常。

二、诊治经过

入院后诊断为新生儿重症肺炎，给予鼻导管吸氧(氧流量0.5 L/min)，先后给予头孢曲松、头孢哌酮-舒巴坦行抗感染治疗；患儿经皮测血氧饱和度维持在90%～95%之间，监测患儿腋温在38.2～38.5 ℃之间。入院第4天(2018年8月 27日)患儿鼻导管吸氧下经皮测氧饱和度低于90%，同时肺部听诊可闻及细湿啰音，遂改鼻导管吸氧为头罩吸氧(氧流量5 L/min)，血氧饱和度在90%～94%之间；加用人免疫球蛋白静脉滴注(1.25 g/d，连用2 d)，给予血管活性药品(多巴胺、酚妥拉明)改善血液循环，氢化可的松抗炎减少炎症渗出。入院第7天(2018年8月30日)患儿头罩吸氧下经皮测氧饱和度在85%左右，呼吸困难加重，重度三凹征；血气分析：pH值为7.355，二氧化碳分压59.7 mm Hg，氧分压45.6 mm Hg，实际碳酸氢根33.3 mmol/L，标准碳酸氢根29.7 mmol/L，实际碱剩余6.1 mmol/L，标准碱剩余7.8 mmol/L，提示Ⅱ型呼吸衰竭。床旁胸片检查报告：新生儿肺炎，双肺弥漫性小结节状影，病变较入院时进展加重，建议结合临床除外结核或特异性感染(图2)。给予机械通气治疗，常频呼吸机通气下患儿血氧饱和度仍低于90%，改高频呼吸机通气后血氧饱和度超过90%。

图1 2018年8月24日，患儿出生20 d时胸片检查显示双肺野弥漫性片絮状模糊影，诊断为新生儿肺炎 图2 2018年8月30日，患儿出生27 d时胸片检查显示双肺弥漫性小结节状影，病变较入院时进展加重 图3 2018年9月1日，患儿于昆明市儿童医院行痰液涂片抗酸染色检查，显示为++++(萋-尼染色 ×1000)图4，5 2018年8月31日，患儿母亲于昆明市第三人民医院行胸部CT扫描，提示右肺散在结节、索条状影，右侧胸膜增厚、粘连，有少量胸腔积液 图6 2018年10月6日，患儿行抗结核治疗35 d后，胸片检查提示双肺弥漫性结节状影，与图2对比病灶增多，双侧横膈、肋膈角消失 图7 2018年10月14日，患儿行抗结核治疗42 d后，胸片检查提示双肺弥漫性结节状影，与图6对比病灶部分吸收 图8 2018年4月22日，患儿行抗结核治疗18个月后，胸片提示双肺纹理稍增多，双肺无渗出

患儿入院后(2018年8月25日)，普通细菌、真菌培养(包括痰、血及中段尿及脑脊液培养)均为阴性，真菌G试验阴性，呼吸道病毒抗原检测阴性，体液免疫及细胞免疫无异常。入院后给予强有力的广谱抗生素抗感染及抗炎、支持治疗(头孢曲松80 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，1次/d；头孢哌酮舒巴坦80 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，1次/12 h；氢化可的松5 mg·kg-1·次-1，静脉滴注，2次/d)，患儿仍发热，呼吸窘迫进行性加重；胸片复查见大量粟粒样病灶，遂考虑急性粟粒性肺结核。痰液抗酸染色涂片++++(图3)，痰(PCR法)TB-DNA 2.49×103IU/ml，胃液(PCR法)TB-DNA 4.69×104IU/ml。PPD皮肤试验和IGRA检测阴性。患儿母亲孕期健康，于2018年8月31日在昆明市第三人民医院进行胸部CT检查，提示右肺散在结节、索条状影，右侧胸膜增厚、粘连，少量胸腔积液(图4，5)，结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)抗原A 70个(正常参考值<6个)，抗原B 200个(正常参考值<6个)。结合患儿母亲胸部CT检查、T-SPOT.TB结果及患儿入院后的治疗情况，考虑患儿系先天性结核病；2018年9月1日抗感染治疗变更为美罗培南，加异烟肼、利福平、乙胺丁醇三联口服抗结核治疗(美罗培南20 mg·kg-1·次-1，1次/8 h，静脉滴注；异烟肼注射液10 mg·kg-1·d-1，1次/d，静脉滴注；利福平胶囊10 mg·kg-1·d-1，1次/d，清晨空腹顿服；乙胺丁醇片15 mg·kg-1·d-1，1次/d，口服)。机械通气13 d，抗结核治疗11 d后行胸片复查，与之前对比显示病灶部分吸收，2018年9月13日撤呼吸机后转入我科治疗。于2018年9月 14日继续给予美罗培南抗感染(20 mg·kg-1·次-1，1次/8 h，静脉滴注)，异烟肼静脉滴注(10 mg·kg-1·d-1，1次/d)，利福平及乙胺丁醇口服抗结核治疗(利福平胶囊10 mg·kg-1·d-1，1次/d，清晨空腹顿服；乙胺丁醇片15 mg·kg-1·d-1，1次/d，口服)，甲泼尼龙(2 mg·kg-1·d-1，1次/d，静脉滴注)抗炎治疗；经上述治疗，患儿体温平稳，血常规白细胞、C反应蛋白及降钙素原检测均恢复正常，头罩吸氧下血氧饱和度均在95%以上，精神和反应均较入我科时好转，奶量增加。2018年9月25日改头罩吸氧为鼻导管吸氧；停用静脉滴注甲泼尼龙，改为强的松口服治疗(1 mg·kg-1·d-1，1次/d)，患儿经皮测氧饱和度大于94%。入我科第22天(2018年10月6日，抗结核治疗35 d)患儿再次出现呼吸、心率增快，心率在180～200次/min，呼吸增快达70～80次/min、三凹征阳性，肺部听诊细湿啰音，右肋下3 cm，剑下2 cm可触及肝脏下缘，体温正常，头罩吸氧下经皮测氧饱和度>95%。2018年10月6日胸片复查提示双肺弥漫性结节状影，对比2018年8月30日的胸片显示病灶增多，双侧横膈、肋膈角消失(图6)；血常规复查：白细胞计数8.0×109/L，中性粒细胞0.28，淋巴细胞0.63；红细胞计数3.90×1012/L，血红蛋白115 g/L；C反应蛋白5.75 mg/L。血气分析：pH值为7.449，二氧化碳分压34.8 mm Hg，氧分压61 mm Hg，实际碳酸氢根23.7 mmol/L，标准碳酸氢根24.7 mmol/L，实际碱剩余0.4 mmol/L，标准碱剩余0.2 mmol/L。2018年10月6日给予强心、利尿及使用血管活性药品，停止静脉滴注美罗培南，更换为静脉滴注利奈唑胺抗感染治疗(10 mg·kg-1·次-1，1次/8 h)，在原有抗结核治疗基础上加用吡嗪酰胺，行H-R-Z-E(H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)四联抗结核治疗(吡嗪酰胺20 mg·kg-1·d-1，1次/d，口服，其余药品剂量不变)，并将口服利福平更换为静脉滴注，停止口服强的松，改为静脉滴注甲泼尼龙治疗(2 mg·kg-1·d-1，1次/d)，患儿病情逐渐好转。治疗1周后(2018年10月14日)胸片复查提示：双肺弥漫性结节状影，肺结核可能；对比2018年10月 6日胸片检查显示的病灶有部分吸收(图7)。患儿间断低流量吸氧可维持氧饱和度95%，因经济原因出院后继续进行家庭氧疗，选用抗结核治疗方案为3H-R-Z-E/15H-R；出院1个月后(2018年11月29日)复查，停止吸氧下血氧饱和度为95%，给予停用氧疗。此时患儿母亲因阴道流血至综合医院就诊，行病理检查后诊断为子宫内膜结核。患儿服药18个月(2020年4月22日)后胸片复查显示肺部病变完全吸收(图8)，患儿身高、体质量、智力发育和运动发育与同龄儿无异，给予停药。

讨 论

先天性结核病是一种少见且严重危及生命的疾病，胎儿的感染往往因母亲全身性播散性结核病或生殖器结核而感染，少数为生产时经吸入或吞入结核分枝杆菌污染的羊水而感染[5]。胎儿宫内感染结核后可发生死胎或早产及宫内发育不良，以肺与肝受累最为严重，存活者可出生时即有症状，但也可几天到几周后才出现症状，但更常见于出生后第2周或第3周[6]。目前使用的临床诊断标准基于1994年Cantwell 等[7]修订的诊断标准，即婴儿必须被证明是结核病，并至少具备下列条件之一：(1)在生后第1周内发病；(2)肝脏原发综合征或干酪样肝肉芽肿；(3)胎盘或母亲生殖系统结核感染；(4)通过详细的接触调查来排除出生后传播的可能性。

本例患儿出生3周内起病，入院诊断新生儿肺炎给予常规抗感染治疗后病情进展，胸片复查出现弥漫性结节影遂考虑到结核病，行痰液抗酸染色及痰液、胃液结核核酸阳性确诊结核，结合母亲胸部CT及T-SPOT.TB检查结果，故初步诊断为先天性肺结核。患儿治疗2个月后，母亲才在外院诊断子宫内膜结核，支持患儿先天性肺结核的诊断。究其延误诊断原因，一方面患儿临床症状无特异性，血常规显示白细胞、C反应蛋白增高，与细菌感染相似，且最初的胸片无典型的粟粒样结节，故入院时误诊为普通细菌感染引起的肺炎。其次母亲孕期无发热、咳嗽症状，既往无确诊的结核病病史，反而是因患儿病情才发现母亲为结核病患者，这使得患儿不能在疾病早期即做出诊断。母亲非全身性播散性结核病，而是否存在生殖系统结核在最初诊断时未得到验证，这提示临床医生在诊治这样的患儿时应建议患儿母亲尽快明确是否存在生殖器结核。

患儿肺部影像学表现为粟粒或多发肺结节伴胸部淋巴结肿大对先天性结核病诊断具有很好的提示作用，本例患儿也是由于影像学特征使临床医师想到结核。然而粟粒样结节大多在感染后4～8周出现[8-9]，这也使得胸片检查对先天性结核病的早期诊断存在局限性。同时婴儿因免疫功能发育不够完善，且抗结核特异性T细胞免疫发育有滞后性，临床常用的PPD皮肤试验及T-SPOT.TB或IGRA检查往往在早期呈假阴性。黄仕琼等[10]研究发现，结核培养、PCR、体液直接涂片抗酸染色找结核分枝杆菌阳性率分别为60%、57.1%、80%，所以对先天性结核病直接涂片法与反复胸片检查联合应用，可能会进一步提高该病早期诊断的水平。临床上对出生后2个月内以发热、咳嗽、气促、纳差、肝脾肿大为临床表现，应用一般抗生素治疗效果不佳的患儿，尤其是母亲为结核病患者时，应想到本病的可能[11]。笔者认为在母亲不能提供结核病病史的情况下，对母亲的结核筛查也是有必要的。

关于先天性结核病的治疗，Skevaki和Kafetzis[12]推荐一旦确诊，建议给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素四联抗结核治疗2个月，关注结核分枝杆菌的耐药性检测，如为敏感结核分枝杆菌，后续可改为异烟肼、利福平二联用药4～10个月，直至结核痊愈。国内学者也有采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三联抗结核治疗的先例[13]。糖皮质激素可用于结核性脑膜炎、淋巴结结核阻塞气道的并发症和心包结核[14]。本例患儿确诊结核后初选用异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗结核治疗，因患儿有黄疸，考虑到吡嗪酰胺的肝毒性故暂未选用。患儿抗结核治疗11 d后病情好转，撤机后转至我科，患儿在转入我科治疗过程中再次出现呼吸频率、心率增快，肺部出现啰音，胸片复查病变较前加重，患儿先天性肺结核诊断明确，已给予规律的三联抗结核治疗1个月余，病情无缓解反而加重，分析原因如下：(1)口服抗结核药品剂量小，婴儿喂药困难，存在耗损导致实际有效剂量较给药剂量小；(2)结核分枝杆菌在长时间小剂量用药过程中形成耐药；此外，患儿是否并发其他病原菌的感染，当时也不确定。基于此，将利福平改为注射液，静脉滴注；加用吡嗪酰胺口服，利奈唑胺抗感染及抗耐药结核病治疗；如此治疗后血常规、C反应蛋白复查正常，痰培养、痰涂片复查均为阴性。治疗1周后胸片检查显示肺内病灶较前吸收，考虑耐药结核病的可能性小，逐步停用利奈唑胺，继续采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇行抗结核治疗，定期进行门诊随访，患儿肺部病变逐渐吸收，治疗18个月后胸片复查肺部病灶完全吸收。

回顾本例患儿的诊治，笔者总结了如下经验教训。第一，初期肺结核诊断不明确时，未给予抗结核治疗即予以氢化可的松静脉滴注，有可能导致结核分枝杆菌播散；因此对于新生儿肺部感染的鉴别诊断一定不能忽视肺结核，不宜轻易使用糖皮质激素，尤其是常规抗感染治疗效果不佳时，应想到结核的可能，应该动态进行胸片复查，完善痰、胃液TB-DNA 及涂片抗酸染色检查。同时应该及时检查患儿母亲是否患有结核病，特别注意生殖系统结核的排查，以利于对患儿进行早期诊断和及时治疗。第二，痰标本抗酸杆菌涂片阳性时，应积极完善结核分枝杆菌培养、药物敏感性试验及基因测序，进一步明确结核分枝杆菌是否耐药。第三，婴儿口服药品损耗大，故建议婴儿在抗结核治疗初期，抗结核药品的使用以静脉滴注为宜，对于抗结核治疗后疗效不佳的患儿，联用抗结核药品及新型抗结核药品利奈唑胺治疗先天性结核病的疗效及耐受性良好[15]。综上，先天性肺结核患儿的诊治有赖于提高临床医师对本病的认识，及早发现，及时诊治，以免贻误病情。