学生人群潜伏性结核感染现况及干预进展

林培歆 张晨晨

潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是指宿主感染结核分枝杆菌后，无活动性结核病的临床症状、影像学改变和细菌学证据，但免疫学检测为阳性的一种特殊状态。LTBI者一生中约有5%～10%的概率会发展为活动性结核病患者[1]。学校人口密集，极易发生结核病的传播，而学生由于学习负担重，生活不规律、营养不良、体能锻炼少等，更易发生结核病，是结核病防治的重点人群。

一、学生人群LTBI状况

1. 中小学学生人群：国内部分地区2015—2017年开展了结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)，采用结核菌素纯蛋白衍生物(purified protein derivative of tuberculin，PPD)进行筛查。结果显示，小学生TST阳性率为2.01%～3.35%，初中生为6.11%～11.56%，高中生为17.60%～22.54%；小学生TST强阳性率为0.89%～0.98%，初中生为2.23%～3.65%，高中生为3.58%～5.34%。TST阳性率和强阳性率均随着学段升高而逐渐增加，且女生阳性率和强阳性率均高于男生，城市新生TST阳性率和强阳性率均高于农村[2-4]。

2. 大学学生人群：2015—2016年，石家庄市对16 893名入学新生开展了TST筛查，阳性率为20.52%，强阳性率为7.23%[2]。2017年，河南某高校2272名在校大学生TST阳性率为12.94%[5]。2015—2016年，湛江市对12 588名大学生进行TST筛查，阳性率为18.63%[6]，2013—2015年北京市对63 135名高校新生进行TST筛查，阳性率为18.62%，强阳性率为4.31%，2年随访期间年均发病率为129.29/10万[7]。

二、学生人群LTBI者筛查方法

直至今日，LTBI的诊断依然缺乏金标准[8]。LTBI者不具有传染性，结核分枝杆菌负荷低，体液免疫应答弱，难以通过抗酸染色或血清学检查诊断。目前的检测方法以免疫学检测间接性体现为主，一种是TST，采用PPD进行皮肤试验。另一种是γ干扰素释放试验(interferon gamma release assay，IGRA)，通过检测特异性抗原刺激产生的γ干扰素(IFN-γ)来确认是否为LTBI[9]。

1. TST：TST是基于Ⅳ型变态反应原理的一种皮肤试验。根据TST结果有以下5种情况可判断为结核感染：(1)在没有卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染干扰时，TST硬结平均直径≥5 mm。(2)与涂片阳性肺结核患者有密切接触的5岁以下儿童TST硬结平均直径≥5 mm。(3)在卡介苗接种地区和(或)非结核分枝杆菌流行地区，对HIV阳性、接受免疫抑制剂治疗>1个月，TST硬结平均直径≥5 mm。(4)在卡介苗接种地区和(或)非结核分枝杆菌感染流行地区，TST硬结平均直径≥10 mm。(5)TST硬结平均直径≥15 mm，或存在水疱、坏死、淋巴管炎等视为结核感染[10]。判定为结核感染的人群，需结合其临床症状和胸部影像学检查结果排除活动性结核病的存在方可认定为LTBI。

2. IGRA：IGRA是基于特异性结核分枝杆菌重组抗原刺激全血标本中结核抗原特异性T淋巴细胞产生的IFN-γ，通过检测IFN-γ含量来判定是否存在结核分枝杆菌感染[11]，该技术具有良好的敏感度和特异度[12]，在一定程度上克服了TST特异度较差的问题。临床上广泛应用的IGRA商品化试剂主要有两种：一种是全血酶联免疫吸附法；另一种是酶联免疫斑点技术(ELISPOT)。

TST应用于结核感染的诊断、筛查及流行病学研究已超过100年，此方法简单易行，目前仍然被广泛应用。近年国家印发的《学校结核病防控工作规范(2017版)》[13]就明确TST是发现近期感染者的主要方法。但由于TST所用的PPD与卡介苗有共同抗原，其特异性易受卡介苗接种和非结核分枝杆菌的影响，尤其是在实行卡介苗儿童计划免疫的中国。因此，选择能有效区分卡介苗与结核分枝杆菌的抗原，研制新一代结核分枝杆菌变态反应原，用于筛查LTBI成为研究的热点。世界卫生组织[14]推荐在部分资源条件许可的中高收入国家采用IGRA开展LTBI检测，但是在资源有限的国家和地区仍然推荐使用TST。目前，结核病的大范围筛查仍缺乏较为理想的方法[15]，欧洲国家推荐用两步法诊断LTBI，即先用TST检测，然后对TST阳性者再用IGRA进行验证，认为成本-效益最高[16]。

3. 重组结核分枝杆菌融合蛋白：近期，我国研究者成功研制出结核分枝杆菌重组早期分泌性靶抗原6(ESAT-6)与培养滤液蛋白10(CFP-10)融合蛋白变态反应原，并由国家药典委员会确定中文通用名称为“重组结核杆菌融合蛋白(EC)”。临床研究表明：EC-皮肤试验(EC-ST)可有效鉴别卡介苗接种与结核感染，且临床使用效果与IGRA一致性较好[17]。考虑到EC-ST价格低、操作简便，较IGRA更适合用于LTBI者的筛查(主要优点见表1)。但EC尚缺少大规模的临床验证，这些都需要广大医护工作者在今后的临床研究中做出共同努力，以便得到进一步完善[18]。

三、学生人群LTBI者预防性治疗

(一)化学预防性治疗

化学预防性治疗是通过服用化学药品尽可能杀死体内感染的结核分枝杆菌，减少细菌排量，以防止和减少新近感染者发生临床原发结核病及严重并发症的风险，也可降低潜伏的结核分枝杆菌导致的继发性结核病发生的概率[19]。学生人群是我国结核病的高危人群，2009—2018年，在全人群结核病发病率下降的同时，学生结核病发病率却有上升趋势；这与我国现在加强学校结核病防控工作，加大发现力度有一定关系，但究其原因还是与学生群体的特殊性有关。无论是从结核病流行病学角度还是社会学角度分析，在没有新的有效的结核病疫苗问世之前，对结核分枝杆菌感染人群尤其是学生等在聚集场所内的高危人群开展预防性治疗，是降低结核病发病率的重要手段[20-21]。LTBI预防性治疗的备选方案有很多，选择前需要尽可能了解可疑传染源的药物敏感性检测结果、基础疾病、药物间相互作用。

1. 治疗对象：各地区根据实际情况选择预防性治疗的对象，以下1～3条为重点对象[22]。(1)与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童LTBI者；(2)艾滋病病毒感染者及艾滋病患者中的LTBI者，或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要进行治疗的个体；(3)与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近LTBI者；(4)其他人群：需使用肿瘤坏死因子治疗者、长期应用透析治疗者、准备做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者及长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的LTBI者。

2. 治疗方案：推荐使用的LTBI的预防性治疗方案见表2[22]。其中异烟肼单药治疗是LTBI预防用药最常用的

表1 各类优点在3种潜伏性结核感染人群筛查方法中的比较[18]

表2 LTBI预防性治疗方案

方案。文献报道的疗程多在6～12个月之间，其中以6个月方案(成年人300 mg/d，顿服；儿童10 mg·kg-1·d-1，最多不超过300 mg，顿服)和9个月方案(成年人300 mg/d，顿服；儿童10 mg·kg-1·d-1，不超过300 mg，顿服)最常用。3个月异烟肼方案(体质量≥50 kg，600 mg/次；体质量<50 kg，500 mg/次，每周2次，间歇服用)和利福喷丁方案(体质量≥50 kg，600 mg/次；体质量<50 kg，450 mg/次，每周2次，间歇服用)是新近提出并经研究证实的有效性、安全性和完成率均较好的方案[14]。肖承康等[23]对65 719名大中专院校学生的预防性治疗和随访研究发现，TST强阳性接受预防性治疗者年发病率为123.66/10万，TST强阳性未治疗者年发病率为614.54/10万，是TST阴性及一般阳性者的9.2倍，预防性治疗减少发病的保护率为79.88%。

但出现以下任一情况者，应立即停药：(1)完成规定的治疗疗程；(2)治疗过程中出现严重药品不良反应导致不能继续服药；(3)因各种原因不规律服药或不能完成整个疗程；(4)服药期间出现身体任何部位的活动性结核病灶[22]。

3. 治疗管理：在进行治疗时，为了防止不规律用药产生耐药性和减少抗结核药品不良反应的发生，应采取以下管理措施：(1)由家人、学校的校医或社区医护人员进行督导服药。(2)对所有接受治疗者都需要在《结核病预防性治疗登记本》上进行登记管理。(3)在服药期间要加强不良反应的监测和处理[22]。

(二)化学预防性治疗效果及影响因素

我国目前实际开展预防性服药的地区尚不多，但在中国国家卫生健康委员会印发的《结核病防治管理办法》[24]和《学校结核病防控工作规范(2017版)》[13]中都对预防性服药提出了要求。王倪等[25]对山西省部分寄宿中学开展了预防性治疗，研究发现预防性治疗接受率仅为61.90%，拒绝接受预防性治疗的对象均对服药后产生的不良反应表示担心，这与梁瑞英等[7]对北京地区高校新生的研究结果相似(单纯TST强阳性预防性服药率为52.94%)，表现出研究对象对药品不良反应的过度担心。此外，国内外均有报道称，对LTBI感染人群进行筛查和预防性治疗，可将其后续发病风险降低70%～90%[26-27]，然而由于疗程长度、学生坚持用药的自觉性和监督管理等多种原因的影响，单纯TST强阳性者预防性服药过程中依从性并不理想。这些均导致LTBI筛查的意义大大降低。

我国地域广阔，各地在采取LTBI预防性治疗干预策略时，一定要结合当地的经济水平、结核病疫情和防控工作基础，从实际出发，逐步在学生LTBI者发病风险高的人群中探索实施预防性治疗。在预防性治疗中应遵循以下原则：(1)结核病控制工作的重点是积极发现和治愈传染源，一个地区要开展预防性治疗工作，必须首先在落实好传染源控制工作并取得实效的基础上实施；(2)在充分考虑当地结核病疫情、防治服务能力、防治经费、相关方配合等因素的基础上，由教育部门和卫生部门共同参加，并广泛开展健康教育和社会动员；(3)对于以结核病疫情高发地区生源为主或者结核病疫情较高的学校要重点关注；(4)在进行预防性治疗前必须严格排除活动性结核病；(5)对预防性服药对象要开展广泛、深入的健康知识宣传教育工作，并在知情同意的情况下进行；(6)对于结核病发病风险高、依从性差或者间断服药的个体，直接面试督导下治疗(DOT)是有效措施；(7)预防性治疗过程中，要密切观察和及时处理药品的不良反应；(8)对于不愿意接受预防性治疗者，建议定期进行随访观察，加强管理[7, 19, 25, 28]。