利福平胶囊(Ⅱ)对肺结核治疗效果及安全性研究

刘二勇 周林 薛晓 刘春法 白丽琼 陆伟 张天华 成诗明

利福平作为核心一线抗结核药品在抗结核治疗中起到至关重要的作用。为提高利福平生物利用率，减少患者服药剂量，研究者对利福平的生产工艺进行优化，采用脂肪酸基质包埋利福平，阻碍其从肝脏排入胆囊，进而增加利福平的血清浓度，利福平脂肪性基质制剂即为利福平胶囊(Ⅱ)[1]。但近些年利福平胶囊(Ⅱ)在国家结核病防治规划采用的标准化方案中应用较少，难以科学评价其疗效及安全性，故本研究在我国目前实施的初治涂阳肺结核患者短程化疗的基础上，分别使用含利福平胶囊和利福平胶囊(Ⅱ)组成的化疗方案，开展多中心临床治疗对照观察，以期为利福平胶囊(Ⅱ)的临床应用提供直接依据。

对象和方法

一、研究对象

1.研究现场的选择：2017年3月，中国防痨协会按照随机数字表法在全国范围内从东、中、西部地区抽取自愿参加现场研究的江苏、山东、辽宁、湖南、河北、陕西6个省8家结核病定点医院[分别为徐州市传染病医院、扬州市第三人民医院、山东省胸科医院、滨州市中心医院(结核病防治院)、沈阳市胸科医院、衡阳市第三人民医院、唐山市第四医院、西安市胸科医院]作为实施单位。各医院均有能力按照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[2]的要求，开展肺结核患者的诊断、治疗和管理工作，并能够保证项目的实施质量和工作任务的完成。

2.研究对象的确定：2017年6—12月，各实施单位按照入组标准，将连续纳入的患者按照课题组制定的数字表法随机进行分组，排除数据无效患者后，最终纳入644例患者，其中观察组330例，对照组314例，两组患者均采用2H-R-Z-E/4H-R标准化疗方案治疗，除观察组采用利福平胶囊(Ⅱ)(0.45 g/d)、对照组采用利福平胶囊(0.6 g/d)治疗外，其他药物种类、剂量、用法均相同。两组患者在性别、年龄、职业、体质量指数(BMI)分布，以及治疗前肺结核症状(咳嗽、发热、乏力、体质量减轻)、数字X线摄影(DR)表现(包括结核病灶累及范围、结核空洞数量)等方面的差异均无统计学意义(表1)。在项目实施过程中，当患者出现利福平耐药或耐多药或诊断变更等其他原因未能完成研究方案治疗时，计为退组。本研究经医院伦理委员会审批(中防痨20170003)，所有患者均签署知情同意书。

入组标准：(1)实施期间(2017年6—12月)，依据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[2]新诊断登记的经实验室确诊(包括分枝杆菌分离培养、核酸检测、病理组织学检查任一阳性)的初治涂阳肺结核患者。(2)年龄≥18岁、体质量≥50 kg的患者。(3)排除因各种原因不能接受肺结核标准化方案治疗的患者。

二、研究方法

1.治疗方案：采用《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[2]中的标准短程化疗方案——2H-R-Z-E/4H-R。其中，H：异烟肼(0.3 g/d，0.1 g/片)；Z：吡嗪酰胺(1.5 g/d，0.25 g/片)；E：盐酸乙胺丁醇(1.0 g/d，0.25 g/片)；R：利福平胶囊(Ⅱ)(观察组，0.45 g/d，0.225 g/粒)，利福平胶囊(对照组，0.6 g/d，0.15 g/粒)；两组均为散装药。

表1 不同临床特征在两组患者中的分布情况

2.疗效判定：(1)治疗转归分为：治疗成功(治愈+完成疗程且改善)、失败、其他(死亡、丢失、更改方案且完成治疗等)、退组。(2)临床症状判定：分别于治疗2、8、16、24周对结核相关症状(包括咳嗽、发热、乏力、体质量减轻)进行判定。(3)影像学判定：分别于治疗8、16、24周对病灶改变(渗出、结节、纤维病灶等)和空洞改变两个方面进行判定。其中病灶改变分为：完全吸收(无病灶)、显著吸收(病灶吸收≥1/2原病灶)、吸收(病灶吸收<1/2原病灶)、不变(病灶无明显变化)、恶化(病灶扩大或播散)。空洞改变分为：闭合(闭合或阻塞闭合)、缩小(空洞缩小≥原空洞直径1/2)、不变(无明显变化，空洞缩小或增大<原空洞直径1/2)、增大(空洞增大≥原空洞直径1/2)。(4)细菌学判定：依据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》，分别于治疗的8、16、24周进行痰涂片检查。

3.安全性判定：观察两组患者总的药物不良反应发生率，以及治疗2、8、16、24周时肝功能损伤(丙氨酸氨基转移酶)、肾功能损伤(血尿素氮、肌酐、尿酸)及血细胞等(白细胞、血小板和血红蛋白)的变化情况。

4.质量控制：实施单位工作人员经课题组统一培训，且严格按照“多中心临床评价病例报告表”(包含患者基本信息、病史、病情记录、并发疾病和用药记录、有效性观察及不良反应记录等)记录研究数据并双录入数据库中，课题组按10%比例抽查录入质量。抗结核药品统一供应。

三、统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析，2×2列联表进行χ2检验，当计数资料n>40，所有期望频数(T)均>1，采用连续性校正卡方检验；当n<40或T≤1时采用Fisher精确概率法。R×C列联表进行χ2检验，超过1/5单元格的1

结 果

一、治疗效果评价

1.纳入患者治疗方案完成情况：在项目实施过程中，观察组和对照组分别有292例和272例患者完成研究，有38例和42例患者出现利福平耐药或耐多药或诊断变更等其他原因未能完成研究方案而退组，两组差异无统计学意义(χ2=0.512，P=0.474)。两组患者不同转归情况(即成功、失败、丢失或死亡或更改方案且完成治疗、退组)的差异无统计学意义(Fisher精确概率法，P=0.874)；完成研究的观察组和对照组患者的治疗成功率[分别为87.7%(256/292)和89.0%(242/272)]的差异也无统计学意义(χ2=0.230，P=0.631)。两组患者退组原因差异无统计学意义(Fisher精确概率法，P=0.252)，而对照组在治疗24周时的退组率高于观察组。详见表2，3。

表2 两组患者研究方案完成情况

表3 不同治疗时间两组患者的退组情况

2.患者症状改善情况：两组患者经抗结核药品治疗后，咳嗽、发热、乏力、体质量减轻等肺结核相关症状的改善率均随不同治疗时间(治疗第2、8、16、24周)的延长而逐步提高，除体质量减轻在第2、8周时差异有统计学意义外，其他两组改善率差异均无统计学意义(表4)。

3.肺结核病灶吸收好转和空洞改善情况：开展影像学检查的患者中，结核病灶吸收在不同治疗时间(第8、16、24周)的有效率差异均无统计学意义；而空洞改善情况在治疗第8周时有效率差异有统计学意义(表5，6)。

4.痰涂片变化情况：随访过程中，两组患者不同治疗时间段的痰涂片检查阳性率均随着治疗时间的延长而逐渐降低，但在不同治疗时间的检测结果差异均无统计学意义(表7)。

二、抗结核治疗安全性评价

观察完成时，观察组和对照组总不良反应、肝功能损伤[丙氨酸氨基转移酶(正常值为<40 U/L)]、肾功能损伤[血尿素氮(正常值为2.9～7.5 mmol/L)、肌酐(正常值为男性53～106 μmol/L， 女性44～97 μmol/L)、尿酸(正常值为男性：262～452 μmol/L，女性：137～393 μmol/L)]的发生率差异均无统计学意义，但对照组血常规指标{血红蛋白(正常值为男性：120～160 g/L，女性：110～150 g/L)、白细胞[正常值为(4～10)×109/L]、血小板[(100～300)×109/L]}异常的发生率高于观察组，见表8。其中，抗结核治疗后第2、8、16、24周，患者肝、肾功能损伤指标的异常升高差异均无统计学意义，且肾功能指标以尿酸升高为主；而血常规指标的变化以白细胞减少为主，且仅血红蛋白异常降低在24周时表现出观察组低于对照组，其余指标在不同治疗时间的差异均无统计学意义(表9)。

表4 不同治疗时间结核病相关症状在两组患者中的改善情况

表6 不同治疗时间两组患者肺部空洞改善有效率分析

表7 不同治疗时间两组患者痰涂片阳性结果比较

表8 各类不良反应在两组患者中的发生情况分析

表9 不同治疗时间肝肾功能、血常规检测指标异常在两组患者中的发生情况分析

续表9

讨 论

利福平是抗结核药品治疗的核心药物，是利福霉素类的半合成抗生素，也是抗结核治疗方案中最有效的杀菌剂，能杀死活跃分裂和“休眠”的分枝杆菌。蔡玉珉等[3]研究表明，分别口服0.45 g利福平脂肪性基质制剂和0.6 g胶囊剂，出现浓度峰值(分别为17.6 μg/ml和18.14 μg/ml)时间均为服药后3～4 h，药时曲线下面积(AUC)分别为184.82 μg·ml·h-1和194.01 μg·ml·h-1，体内平均滞留时间(分别为8.45 h和8.47 h)相近，可以推测口服利福平脂肪性基质制剂0.45 g可以获得与0.6 g胶囊剂相同的生物利用度。动物实验也证明，脂肪性基质具有降低利福平在肝脏的蓄积作用，从而提高了利福平的生物利用度[4]。这些研究均提示脂肪酸基质包裹利福平，能促进其吸收，增加其生物利用度，为抗结核药品的选择提供了新的思路。

抗结核治疗转归是评价药品治疗效果的重要指标。本研究通过对比含利福平胶囊(0.6 g/d)和利福平胶囊(Ⅱ)(0.45 g/d)方案治疗的两组患者的治疗情况，评估了利福平胶囊(Ⅱ)的疗效。在完成研究方案的两组患者中，利福平胶囊(Ⅱ)组的治疗成功率(87.7%)与利福平胶囊组(89.0%)差异无统计学意义。两组患者肺结核相关症状(包括咳嗽、咳痰、发热、体质量减轻)、影像学病灶改变、痰菌阴转等情况在治疗完成时差异均无统计学意义，但在治疗第8周时观察组体质量减轻、肺部空洞改善率均高于对照组，提示在抗结核治疗转归方面利福平胶囊(Ⅱ)表现为与利福平胶囊效果一致甚至优于利福平胶囊组的效果。

同时，新药的临床应用也离不开安全性的判定。夏愔愔和詹思延[5]分析国内1996—2005年117篇文献83 636例结核病患者，发现抗结核药品引起的不良反应患者达10 558例，总发生率为12.62%，其中肝损伤的发生率最高(11.9%)。本研究两组患者总的不良反应发生率为44.1%，肝损伤的发生率分别为16.7%(观察组)和18.5%(对照组)，略高于文献报道，但差异无统计学意义，可能与近年来的体外研究显示，利福平可能通过影响肝脏的胆汁酸盐转运体，引起肝内胆汁瘀积从而引起肝损伤有关[6-7]。另外，有研究认为，利福平是一种小分子化合物的半抗原物质，在与血浆蛋白结合后才具有抗原性，在正常情况下可以被很快分解清除，但在病理条件下，清除障碍刺激免疫系统产生利福平抗体，与利福平形成利福平抗体复合物，进而可以与红细胞、血小板或肾小管上皮细胞膜上的MHC Ⅰ类抗原结合形成复合体而激活补体，造成血液系统、肾脏组织靶细胞损伤，临床上出现贫血、血小板减少或急性肾衰等症状[8]。本研究两组患者在全部随访时间里肝肾功能损伤指标差异均无统计学意义；观察组中血常规异常发生率明显低于对照组(P=0.009)，进一步分析显示观察组在24周时血红蛋白的异常率明显低于对照组(P=0.001)，说明利福平胶囊(Ⅱ)的安全性与利福平胶囊相近，且对血细胞的不良反应方面，利福平胶囊(Ⅱ)组的安全性甚至优于利福平胶囊组，同时利福平胶囊(Ⅱ)服药剂量低，为我国抗结核药品新药的选择提供了新的方向。