222例儿童结核性脑膜炎的临床特征及其预后影响因素分析

杨汝铃 龙晓茹 张祯祯 郑改焕 赵瑞秋 许红梅

WHO[1]《2019年全球结核病报告》指出，2018年全球估计有100万例儿童结核病，20万例因结核病死亡，其中15%的患儿并发肺外结核[2]。结核性脑膜炎(tuberculous meningitis, TBM)是最严重的肺外结核，病死率高，后遗症多，病情危急[3]，严重威胁患儿的生命安全。其诊断金标准为脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中检出结核分枝杆菌，但由于患儿大多为菌阴结核病[4]，且结核分枝杆菌的培养时间长，通常会延误诊断，故早期诊断TBM是降低病死率及减少后遗症的关键[5]。本研究希望通过探讨TBM患儿临床资料中与TBM预后相关的影响因素，为早期诊断儿童TBM和提高治愈率提供依据。

对象和方法

一、研究对象

参照TBM诊断标准纳入2015年1月至2019年1月重庆医科大学附属儿童医院收治的确诊为TBM的222例患儿，通过单因素和多因素logistic 回归分析，评估患儿的临床资料[包括性别、年龄、卡介苗接种史、结核病接触史、症状类型、确诊时间、营养状态、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分[6]、病情分期[7]、运动功能，以及是否存在其他神经系统症状、实验室检查、头颅MRI检查等]与预后转归(治疗后6个月)之间的关系。其中病情分期是按照GCS评分判读，分别为Ⅰ期：GCS >15分，无局灶性神经体征；Ⅱ期：GCS=11～15分，有局灶性神经体征；Ⅲ期：GCS≤10分，有明显局灶性神经体征。

二、相关指标及标准

1.TBM诊断标准：根据文献[5]对患儿结核病相关症状、中枢神经受损表现、肺结核患者密切接触病史、其他部位结核病证据(胸部X线摄影提示活动性肺结核；中枢神经系统外结核的CT/MRI/超声检查证据；其他部位组织抗酸杆菌涂片或结核分枝杆菌培养阳性；来自中枢神经系统外的部位结核分枝杆菌核酸扩增试验阳性，如痰液、淋巴结、尿液、胃液、血液等)、CSF检测异常，以及脑部CT/MRI检查有脑积液、基底膜增强(MRI增强检查)、结核瘤、脑梗死等表现，临床诊断性治疗有效；通过以上临床检查进行临床综合诊断并得以确诊。排除化脓性细菌性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、梅毒性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、脑疟疾、寄生性或嗜酸性脑膜炎、脑弓形虫病和细菌性脑脓肿、恶性肿瘤等。

2.TBM的治疗：参照《国家结核病规划指南——儿童结核病管理》[8]及《诸福棠实用儿科学》[9]，对儿童TBM进行临床治疗，包括抗结核药品、免疫调节治疗及对脑积液的治疗。

3.TBM的预后评估：TBM需要进行12个月的抗结核药品治疗，且治疗期间需行规律腰椎穿刺术(简称“腰穿”)检查，故患儿需长期住院随访。若治疗期间症状控制良好，强化期可每月行腰穿检查1次，巩固期可每2～3个月行腰穿检查1次，期间有症状或者药品不良反应时应及时就诊。在患儿完成6个月的治疗后，对其运动功能进行粗大运动功能评估量表(GMFM)和精细运动能力测试量表(FMFM)进行评估，同时对智力[6岁以下使用格塞尔发展量表(Geselldevelopmentalschedules)进行评估，发育商(developmental quotient，DQ)70以下为异常，70～85为边缘状态；6岁以上使用韦氏智力测试表(Wechslerintelligencescale)进行评估，智商(IQ) 75以下为异常]、颅神经、视力(眼底、眼压、视觉诱发电位检查)和听力(纯音听阈测定、言语听觉评估、听觉诱发电位)进行测试[10-11]，评估有无后遗症发生。预后良好表示无后遗症发生，预后差表示存在运动、智力、颅神经、视力、听力任一种或多种损伤。

三、统计学处理

结 果

一、TBM患儿的预后转归情况

129例(58.11%)患儿预后良好；93例预后差的患儿中，出现运动障碍[66例(29.73%)]和智力障碍[70例(31.53%)]最常见，其次是颅神经受累[31例(13.96%)]、视力受损[18例(8.11%)]、听力受损[10例(4.50%)]、癫痫[16例(7.21%)]，其中颅神经受累以面神经受累最常见[19例(8.56%)]，其次是动眼神经[4例(1.80%)]和外展神经[2例(0.90%)]。随访期间有7例患儿死亡，其中2例因脑积液高颅压症状明显，家属拒绝手术，保守治疗效果差，导致脑疝形成、心肺循环衰竭而死亡；2例因脑积液高颅压的症状，家属拒绝手术，签字出院后死亡；2例行脑室Ommaya 囊置入术，出现脑蛋白增高明显、脑积液高颅压症状不能控制，出院后死亡；1例意识障碍明显，脑实质损伤严重，呈“植物人”状态，家属签字出院后死亡。

二、不同变量影响TBM患儿预后转归的单因素分析

1.患儿一般状况对预后转归的单因素分析：222例患儿中，男童117例(52.70%)，女童105例(41.30%)；年龄9 d至18岁，中位年龄6岁，其中<5岁107例(48.20%)。108例(48.65%)有结核病密切接触史。153例TBM患儿接种BCG，仅40例记录无卡痕、27例记录有卡痕，86例在病历中未记录。110例(49.55%)确诊时间>21 d。137例(61.71%)存在营养不良。205例(92.34%)累及2个及以上部位或脏器，以并发肺结核最常见[200例(90.09%)]，其中血行播散性肺结核51例(22.97%)、结核性胸膜炎17例(7.66%)、气管/支气管结核7例(3.15%)；其次为腹腔结核[60例(27.03%)]、淋巴结结核[16例(7.21%)]，而骨关节结核、结核性心包炎、耳道结核、视网膜结核分别为5、2、3、1例。单因素分析显示，病情分期与TBM患儿预后转归存在统计学意义，见表1。

2.不同临床症状影响预后转归的单因素分析：临床表现中发热、头痛、呕吐分别有202例(90.99%)、100例(45.05%)、96例(43.24%)。且头痛、呕吐、乏力、惊厥、意识改变、性格改变的患者不良预后的发生率更高，与患者预后转归存在统计学意义，见表2。

表1 TBM患儿一般状况影响预后转归的单因素分析

续表1

表2 不同临床症状影响TBM患儿预后转归的单因素分析

3.实验室检查结果影响预后转归的单因素分析：CSF涂片(石炭酸复红染色)抗酸杆菌镜检，阳性22例(9.91%)；分枝杆菌培养(酸性罗氏培养法)阳性36例(16.22%)。CSF生化结果显示：白细胞计数异常159例(71.62%)，葡萄糖异常124例(55.86%)，氯化物异常13例(5.86%)。结核病相关检查：结核分枝杆菌早期分泌抗原靶6(ESAT-6)刺激检测的分泌IFN-γ的效应T淋巴细胞数(简称“ESAT-6”) 异常(>6个)187例(84.23%)；培养滤液蛋白10(CFP-10)刺激检测的分泌IFN-γ的效应T淋巴细胞数(简称“ CFP-10”)异常(>6个)182例(81.98%)；血红细胞沉降率(ESR)异常151例(68.02%)。单因素分析结果显示：GCS评分、CSF白细胞计数、蛋白、葡萄糖、氯化物，以及ESAT-6、CFP-10均与预后转归有统计学意义，见表3。

4.头颅MRI征象影响预后转归的单因素分析：结果显示，有脑膜改变、脑炎、脑积液、脑梗死、脑软化、梗阻性脑积液患者的不良预后发生率更高，有结核瘤患者的不良预后发生率更低，差异均有统计学意义，见表4。

三、对TBM患儿预后转归影响的多因素logistic回归分析

采用逐步法筛选TBM患儿上述单因素分析中有统计学意义的自变量进行多因素logistic回归分析。各变量赋值原则如下：(1)病情分期：Ⅰ期=1；Ⅱ期=2；Ⅲ期=3。(2)其他分类变量：无=1；有=2。(3)计量资料直接纳入数据。

结果显示：CSF葡萄糖及氯化物高含量是患者预后良好的保护因素，二者含量越高，不良预后发生率越低；意识改变、性格改变、脑积液、梗阻性脑积液的高发生率是患者发生不良预后的危险因素，其发生率越高不良预后的发生率越高，见表5。

表3 相关实验室检查结果影响TBM患儿预后转归的单因素分析

表4 不同头颅MRI征象影响TBM患儿预后转归的单因素分析

续表4

表5 影响TBM患儿预后转归的多因素logistic回归分析

讨 论

根据WHO[1]2019年的结核病年报显示，我国结核病发病率位居全球高负担国家第二位。儿童比成年人更容易发展为播散性结核病和TBM，而后者是结核病的最严重形式，致残率和死亡率均较高，对儿童TBM的诊断和管理具有极大的挑战性。根据我国最新流行病学研究显示，西部地区是儿童结核病高负担区域[12]，我院地处结核病高发地区，诊治儿童结核病已有50多年，每年收治大量的儿童结核病患者，本研究4年间收治了222例TBM患儿，提示儿童结核病在高负担地区的防治任重道远，应加强儿童结核病的防控策略、健康教育、监测和登记报告、预防性治疗和效果评价，以及对结核病密切接触者和高危人群进行结核病筛查。同时也说明本研究样本量较大，其研究结果可为改善儿童TBM诊断、提高医师认识、制定TBM防治管理政策提供一定的依据。

本研究纳入的222例TBM患儿中，近50%的患儿为结核病密切接触者，提示当有结核病接触的患儿发生亚急性或急性颅内感染，又不能以化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎或其他非感染病因解释时，应考虑TBM可能，积极寻找结核感染证据及调查家庭或学校成员结核病密切接触者，并对明确结核病接触患儿进行潜伏性结核感染筛查，以及早发现高风险儿童，进行有效预防性治疗，从而减少严重结核病的发生[13]。有研究表明，营养不良与结核病的发生及结核病患者的疾病严重程度相关[14]，结核病治疗期间体质量增加较差的患者治疗失败及复发的风险也会增加[15]，本研究64.87%的患儿处于病情分期Ⅱ期和Ⅲ期，属临床中晚期阶段，49.55%的患儿确诊时长>21 d，营养不良的患儿占61.71%，预后差的发生率达41.89%，与上述研究一致。可能与来自社会经济背景及教育程度较差家庭的患儿监护人很少能够在早期意识到患儿的异常症状和营养状态，加之TBM临床表现不典型，极易造成确诊时间延长、预后较差[16]有关，提示TBM对儿童的健康危害极大，改善患儿营养状态、早期诊断和采取有效的治疗措施对改善儿童TBM预后十分重要。

肺结核可经淋巴系统及血行播散侵入蛛网膜下腔而引起中枢性结核[17]，胸部影像学改变(尤其是粟粒性肺结核)是临床辅助诊断TBM的重要支持点。本研究TBM患儿中，同时累及2个部位及以上结核病变的患者例数达92.34%，并发肺结核最常见，也可受累腹腔、淋巴结、骨关节、泌尿系等脏器。因此，仔细询问病史及细致的体格检查、必要的实验室检查对发现TBM并发症十分重要。

TBM患者CSF的典型表现为“三高两低”, 即CSF压力增高、单核细胞增多、蛋白增高，葡萄糖和氯化物含量降低[18]。认为CSF氯化物含量降低可能与血液中氯化物的降低相关，也与颅内压增高有相关性[19]，其发生机制可能是CSF中的氯离子是通过血-脑屏障的蛋白主动转运过来的，当发生TBM时，结核分枝杆菌会破坏转运蛋白，并消耗氯化物；同时结核分枝杆菌也造成脑膜脑实质等受损，导致CSF循环障碍，颅内压增高；而CSF中葡萄糖含量的降低主要由于结核分枝杆菌释放出葡萄糖分解酶使葡萄糖无氧酵解增加，也可能与中枢神经系统代谢紊乱，血糖向CSF转送障碍，导致CSF中糖降低[20]。本研究也发现CSF氯化物和葡萄糖含量低也是TBM患儿预后不良的影响因素，与上述研究一致。有报道指出，疾病初期CSF蛋白水平高或治疗过程中蛋白持续上升或长期不能下降者预后不佳[21]；而重症结核病中CD4+T淋巴细胞降低，抗原特异性反应减弱，可致ESAT-6和CFP-10在预后差的TBM患儿中检测值较低[22]，但本研究只在单因素分析中体现出蛋白含量及ESAT-6和CFP-10与预后转归的统计学意义，在多因素分析中均未体现出三者与预后转归的相关性，有待后期进一步研究。

TBM种类包括软脑膜炎和硬脑膜炎，脑实质受累可表现为结核瘤、脑炎、结核脓肿、结核性脑病，并发症通常包括脑积液、血管炎、脑梗死及脑神经麻痹[23]。本研究结果显示，TBM患儿脑膜炎及脑炎改变最常见，其次为脑积液、结核瘤。多因素logistic回归分析显示，脑积液及梗阻性脑积液的高发生率是TBM患儿预后转归的独立危险因素，可能与脑积液可造成颅内压升高，使脑实质受压发生缺氧缺血性坏死，影响脑组织的血氧代谢和营养代谢有关；另外，有研究认为，有25%的结核性脑积液患儿会发生第四脑室出口梗阻，存在发生脑疝的风险，也会明显影响TBM患儿的预后[24-25]。因此，应积极处理结核性脑积液，可予乙酰唑胺和呋塞米治疗，若脑积液未改善，或出现阻塞性脑积液也应及时选择手术治疗，如脑室外引流术或脑室腹腔分流术等。

研究结果还显示，意识改变及性格改变的高发生率是影响TBM患儿预后转归的危险因素，与对成年人TBM的预后因素研究结果类似[26]。考虑二者均与中枢神经系统严重病变有关，可能提示患儿病情进展快、并发症多、处于临床疾病晚期，临床治疗效果差，值得临床医生高度重视，应尽早对可疑患儿进行临床诊断，及时开展有效的抗结核药品治疗。

既往研究认为BCG接种对TBM有保护作用，与本研究结果不符。本组有153例TBM患儿接种过BCG，但仅40例记录无卡痕，86例未记录，提示BCG接种完成不一定代表宿主对于结核分枝杆菌的免疫建立，BCG免疫是否成功与接种者的技术、菌株及被接种人的免疫反应均有关[26]。而接种后的卡痕核验是卡介苗是否免疫成功的关键，提示各基层医疗机构应重视卡痕核验，以明确BCG接种的有效性。

综上，TBM患儿预后差的占比和死亡率均较高，应积极规范诊治。当TBM诊断困难时，积极寻找结核病密切接触史和其他脏器结核感染证据有助于早期诊断。改善儿童营养不良、处理脑积液有助于改善TBM患儿的预后，提高儿童TBM的治愈率，降低病死率和致残率。

志谢重庆医科大学附属儿童医院临床流行病与生物信息室梁小华及罗业涛对本文统计学方面进行了指导和帮助。