胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的风险分层

李强明，张国庆，侯志超，刘旭东，刘天阳，赵 松，李向楠

食管癌最主要的转移方式是淋巴道转移，区域性淋巴结清扫是食管癌研究的热点问题。目前，第十一版JESD-TNM食管癌分期标准[1]和第八版AJCC-TNM食管癌分期标准[2]均将隆突下淋巴结列为食管癌转移的区域淋巴结。既往研究显示，食管鳞癌隆突下淋巴结转移概率为2.1%～23.8%[3-10]。而隆突下淋巴结在食管癌中的预后价值仍存在争议，Shimada等[11]认为彻底清扫该区域淋巴结能够降低肿瘤复发，改善患者长期预后。然而，Hu等[12]认为隆突下淋巴结的转移与胸段食管鳞癌患者预后无关，彻底清扫隆突下淋巴结会增加手术并发症和围手术期死亡率。

淋巴结清扫的范围应以淋巴结转移的可能性为依据，并应综合考虑手术风险、术后并发症和患者受益情况。淋巴结清扫的最佳策略应该是筛选出高危人群，然后重点干预。本研究探讨了胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的危险因素，并建立胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的预测模型及转移概率的风险分层。现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象回顾性分析2015年3月至2019年4月在郑州大学第一附属医院胸外科行食管癌根治术并系统性淋巴结清扫的胸段食管鳞癌患者的临床病理资料。

1.2 纳入排除标准纳入标准：①行胸段食管鳞癌根治术并≥1枚隆突下淋巴结清扫；②实现RO切除；③清扫淋巴结总数≥15枚；④临床病理资料完整；⑤签署知情同意书。排除标准：①食管腺癌；②颈段或腹段食管鳞癌；③未行隆突下淋巴结清扫；④清扫淋巴结总数<15枚；⑤既往接受过放疗或化疗；⑥其他恶性肿瘤病史或食管转移癌；⑦非R0切除；⑧病理T4期；⑨原位癌及癌前病变；⑩临床病理资料不完整。

1.3 观察指标收集患者的年龄、性别、手术方式(微创或开胸)、肿瘤位置(胸上段、胸中段或胸下段)、肿瘤长度(≤3 cm、>3 cm且≤5 cm或>5 cm)、肿瘤分化程度(高分化、中分化或低分化)、肿瘤病理T分期(T1、T2或T3)、神经侵犯(是或否)和脉管侵犯(是或否)和胸部阳性淋巴结数目(不计入隆突下淋巴结，下同)。本研究中肿瘤位置和淋巴结分组根据第十一版JESD-TNM食管癌分期标准作为参考，肿瘤病理T分期根据美国第八版AJCC-TNM食管癌分期标准作为参考。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0和RStudio 3.4软件进行统计学处理，以P<0.05为差异有统计学意义。单因素分析采用χ2检验，将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析。进一步基于独立危险因素建立nomogram隆突下淋巴结转移模型，同时绘制校正曲线和决策曲线，模型的辨别能力采用c-指数来衡量。然后根据nomogram模型对隆突下淋巴结转移预测的总分进行“递归分割分析(recursive partitioning analysis, RPA)”，最终建立一个用于隆突下淋巴结转移预测的树形结构模型，又称为“决策树模型”。

2 结果

2.1 隆突下淋巴结转移情况根据纳入排除标准共625例患者进入本研究，其中73例患者有隆突下淋巴结转移，转移率为11.68%(73/625)。

2.2 单因素分析隆突下淋巴结转移的危险因素肿瘤位置(P=0.023)、肿瘤长度(P=0.012)、肿瘤分化程度(P=0.002)、病理T分期(P<0.001)、神经侵犯(P=0.003)、脉管侵犯(P=0.006)和胸部淋巴结阳性(P<0.001)是胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的危险因素。而性别(P=0.486)、年龄(P=0.481)和手术方式(P=0.284)不是胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的危险因素。见表1。

表1 患者临床病理资料与隆突下淋巴结转移的关系 例(%)

2.3 多因素Logistic回归分析隆突下淋巴结转移的独立危险因素将患者的肿瘤位置、肿瘤长度、肿瘤分化程度、病理T分期、神经侵犯、脉管侵犯和胸部淋巴结阳性纳入多因素Logistic回归分析模型。结果显示肿瘤长度(χ2=4.892，OR=1.627，95%CI为1.057～2.505，P=0.027)、病理T分期(χ2=9.935，OR=1.999，95%CI为1.300～3.076，P=0.002)和胸部淋巴结阳性(χ2=41.388，OR=6.742，95%CI为3.769～12.058，P<0.001)是胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的独立危险因素。见表2。

表2 隆突下淋巴结转移的多因素Logistic分析

2.4 隆突下淋巴结转移预测模型和风险分层的建立与评价将肿瘤长度、病理T分期和胸部阳性淋巴结数目纳入RStudio软件，本研究建立了隆突下淋巴结转移的nomogram模型(图1)、校正曲线(图2)、决策曲线(图3)和决策树模型(图4)。隆突下淋巴结转移nomogram模型的c-指数为0.814，表明模型有较理想的判别能力。校正曲线显示，基于预测模型的预测概率与实际淋巴结转移概率有较好的吻合度。决策曲线分析验证模型的临床实用性，展示了在不同阈值隆突下淋巴结转移模型的净收益，当概率阈值介于0.018～0.625时应用该预测模型有较好的收益。决策树模型显示，依据隆突下淋巴结转移概率的高低将患者分为4个风险亚组。低危组：胸部阳性淋巴结总数0～2枚；中低危组：胸部阳性淋巴结总数3-4枚+肿瘤长度<5 cm；中高危组：胸部阳性淋巴结总数3～4枚+肿瘤长度≥5 cm；高危组：胸部阳性淋巴结总数≥5枚。各风险亚组隆突下淋巴结转移概率分别为8.22%、34.78%、53.85%和64.71%。变量赋值：肿瘤长度：1=肿瘤长度≤3 cm；2=肿瘤长度>3 cm且≤5 cm；3=肿瘤长度>5 cm。肿瘤病理T分期：1=肿瘤病理T1期；2=肿瘤病理T2期；3=肿瘤病理 T3期。不同变量值对应顶部“得分”坐标，得到各个变量不同的分值；所有变量的评分总和即为“总分”，根据对应的转移概率即可预测每个患者隆突下淋巴结转移概率。

图1 隆突下淋巴结转移nomogram模型

图2 隆突下淋巴结转移nomogram模型的校正曲线

图3 隆突下淋巴结转移nomogram模型的决策曲线

图4 隆突下淋巴结转移RPA决策树模型

3 讨论

食管癌最主要的治疗方式是肿瘤切除并消化道重建加系统性淋巴结清扫。隆突下淋巴结位于气管与左、右主支气管分叉下方，目前食管癌手术时常规清扫该区域淋巴结。研究显示，术中彻底行隆突下淋巴结清扫术，将导致手术时间长、出血多、创伤大及并发症多[12-13]。尤其是术后肺部并发症发生率增高，主要原因可能为：①术者操作不当，容易引起气管、支气管膜部损伤，术后可能继发气管、支气管胸膜瘘；②清扫该区域淋巴结时可能损伤迷走神经的肺丛分支，造成患者术后咳痰和排痰困难；③为了充分暴露术野，需要助手牵拉和压迫肺，容易造成肺水肿。④手术器械的热能量会刺激气管支气管壁，引起术后气管、支气管分泌物增加。随着外科微创技术的发展，微创食管癌根治术逐渐取代了以往开胸手术，术野得到充分的照明，局部解剖结构显露得也更加清楚，但是上述问题并没有得到有效解决。因此，探讨胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的危险因素，并建立隆突下淋巴结转移的预测模型和风险分层，具有重要的临床意义。

本研究中肿瘤长度≤3 cm、>3 cm且≤5 cm和>5 cm的胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的概率分别是9.57%(20/209)、9.34%(24/257)和18.24%(29/159)，肿瘤长度>5 cm的胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移概率是肿瘤长度≤3 cm或>3 cm且≤5 cm的2倍。据朱自江等[10]的单因素分析显示，隆突下淋巴结转移与肿瘤长度有关；而多因素分析显示，隆突下淋巴结转移与肿瘤长度无关。而本研究结果与Liu等[4]、苗振军等[7]和李永峰等[8]研究一致，肿瘤长度是胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的独立危险因素。对于肿瘤长度>5 cm的胸段食管鳞癌，应常规清扫隆突下淋巴结。

本研究与多项研究结果一致，肿瘤的病理T分期是胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的独立危险因素[3-4,6]。本研究中病理T1、T2和T3期胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的概率分别是2.69%(5/186)、10.53%(20/190)和19.28%(48/249)，T2和T3期胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的概率分别是T1期肿瘤的4倍和7倍。食管壁内有复杂的横行和纵行淋巴引流系统，肿瘤侵犯食管程度越深，肿瘤细胞越容易进入淋巴引流系统发生隆突下淋巴结转移。术前应对所有食管癌患者行PET-CT和超声内镜检查，初步了解食管癌侵犯深度，指导隆突下淋巴结的清扫。

苗振军等[7]认为，隆突下淋巴结可能是标志上、下段食管癌淋巴结转移程度的关键枢纽淋巴结，即食管上段癌向下纵隔转移或食管下段癌向上纵隔转移可能经过隆突下淋巴结。李永峰等[8]发现，食管癌隆突下淋巴结转移和食管旁淋巴结转移具有相关性，隆突下淋巴结转移时多数伴有食管旁淋巴结的转移。本研究发现，73例隆突下淋巴结转移患者中只有27.40%(20/73)患者是单独发生隆突下淋巴结转移，而有72.60%(53/73)例患者合并有胸部其他区域淋巴结转移。与Liu等[4]研究结果一致，胸部淋巴结阳性是隆突下淋巴结转移的独立危险因素。

利用RPA构建“决策树模型”时，软件首先将所有训练集放在“根节点”上，程序选择一个对结局事件影响最大的变量，依据这一变量将训练集分割为子集，然后构建“叶节点”。本研究建立的胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的决策树模型第一级节点是胸部阳性淋巴结数目，基于转移概率的高低将患者分为4个亚组。低危组：无论肿瘤侵犯深度和肿瘤的长度，胸部阳性淋巴结总数0～2枚时隆突下淋巴结转移的概率为8.22%。高危组：无论肿瘤侵犯深度和肿瘤的长度，胸部阳性淋巴结总数≥5枚时隆突下淋巴结转移的概率为64.71%。肿瘤的长度只有在中低危和中高危组才是影响隆突下淋巴结转移的分割节点，而肿瘤病理T分期没能作为分割的节点。决策树模型显示胸部其他区域淋巴结转移对隆突下淋巴结转移有重要影响，食管癌胸部各区域淋巴结转移的相关性值得进一步探讨。

综上，肿瘤长度、肿瘤病理T分期和胸部淋巴结阳性是胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的独立危险因素。根据RPA结果，胸部淋巴结阳性对隆突下淋巴结转移影响最大，肿瘤长度次之，而病理T分期最小。本研究建立的胸段食管鳞癌隆突下淋巴结转移的预测模型和风险分层，可以为胸外科医师行隆突下淋巴结清扫提供理论依据。