老年急性脑梗死病人血清IL-33水平变化及其与病情严重程度的相关性研究

李 星，张保朝，赵 伟，牛 犇

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是老年病人常见的急危重症之一，既往研究认为高血压、高脂血症、高尿酸血症等均是ACI发病的危险因素[1-2]，但近年来研究发现，白细胞介素33(interleukin-33，IL-33)作为一种新型炎性标志物而广泛参与脑血管疾病的发病机制，IL-33水平升高会明显增加ACI的发病风险，且IL-33可作为诊断ACI的一个血清学标志物[3-4]。鉴于国内关于ACI和IL-33相关性研究报道较少，本研究通过检测老年ACI病人血清IL-33水平分析其与疾病严重程度的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年1月于南阳市中心医院神经内科住院的ACI病人145例作为ACI组，其中男76例，女69例，年龄(64.32±11.46)岁。ACI组病人纳入标准：①ACI通过头颅CT或磁共振成像(MRI)诊断，诊断符合中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[5]；②为老年病人，年龄≥60岁，且是首次发病，时间≤24 h；③排除脑出血、颅脑损伤或脑肿瘤、严重肝肾功能不全、感染性疾病；④临床资料完整。另选取60名体检中心的健康人群作为对照组，其中男25名，女35名，年龄(66.07±9.38)岁。两组年龄和性别比较差异均无统计学意义(P>0.05)，所有研究对象对本次研究均知情同意且签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有研究对象于清晨空腹抽取外周静脉血5 mL于抗凝管中，常温下离心并收集上层血清置于-80 ℃冰箱中保存。血清IL-33水平通过ELISA试剂盒检测(上海碧云天生物技术有限公司生产，批号20190124)，具体步骤参考试剂盒中说明书进行。ACI组年龄、性别、体质指数(BMI)和吸烟史、饮酒史均从住院系统病史中获得，同时结合既往文献报道[1-2]，收集心脑血管疾病的危险因素如血脂、糖化血红蛋白、血压、血尿酸、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等资料。ACI组病人入院后采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评价神经功能缺损程度[6]，其中NIHSS轻型、中型和重型评分分别为<6分、6～13分和>13分。

2 结 果

2.1 ACI组和对照组临床资料比较 ACI组三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸、收缩压、舒张压、同型半胱氨酸、糖化血红蛋白、hs-CRP、IL-33水平及饮酒史、吸烟史比例均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而两组在性别、年龄、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和BMI方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 ACI组和对照组临床资料比较

2.2 ACI病人血清IL-33水平及与NIHSS评分的相关性分析 145例ACI病人NIHSS评分为(10.45±2.79)分，根据NIHSS评分将ACI病人分为轻型组(43例)、中型组(68例)和重型组(34例)。轻型组、中型组和重型组血清IL-33水平分别为(347.26±20.49)pg/mL、(465.55±37.08)pg/mL和(569.71±45.48)pg/mL，3组间比较差异有统计学意义(F=20.647，P<0.01)，重型组血清IL-33水平明显高于中型组和轻型组(t=12.383，P=0.000；t=28.643，P=0.000)，中型组血清IL-33水平明显高于轻型组(t=19.133，P=0.000)。Pearson分析结果显示，ACI病人血清IL-33水平与NIHSS评分呈明显正相关(r=0.844，P<0.01)。

2.3 ACI病人血清IL-33水平的影响因素 多因素分析结果显示，ACI病人hs-CRP(OR=3.493)和NIHSS评分(OR=6.358)是血清IL-33水平的影响因素。详见表2。

2.4 IL-33在鉴别中-重型和轻型ACI病人的ROC曲线 将ACI病人血清IL-33数值作为检验变量，绘制ROC曲线图发现，血清IL-33水平鉴别中-重型和轻型ACI的ROC曲线下面积(AUC)为0.934，95%CI(0.844，0.976)，P<0.001，当血清IL-33截断值为476.88 pg/mL，敏感度和特异性分别为 94.91%和90.23%。详见图1。

图1 血清IL-33鉴别中-重型和轻型ACI的临床效能ROC曲线图

3 讨 论

IL-33属于IL-1家族中的一员，IL-33不仅可作为转录因子和染色体结合来调控基因的转录[7]，还可以细胞因子的作用预警危险信号，故而IL-33也具有“警报素”之称[8]。IL-33主要与其受体ST2结合，能够明显增强Th2细胞免疫应答而参与多种疾病如银屑病、糖尿病等发病机制[9-10]。研究发现，IL-33/ST2信号通路在脑血管疾病中发挥重要作用[3-4，11-12]。刘晶瑶等[11]研究发现，ACI病人血清IL-33水平明显升高，且IL-33水平与脑梗死面积呈正相关；张勇等[12]研究证实ACI病人血清IL-33水平明显升高，IL-33可作为评估ACI预后的标志物之一，上述学者的研究结论与本研究基本一致，但本研究进一步发现ACI病人血清IL-33水平与NIHSS评分呈正相关，提示IL-33可作为反映ACI病情严重程度的指标之一。

hs-CRP作为一种急性时相蛋白，能较为敏感地反映机体炎症或组织损伤，大量研究证实ACI病人血清hs-CRP表达水平明显升高[13]，且最近一项前瞻性队列研究发现，hs-CRP水平升高(≥1.17 mg/L)能明显增加ACI的发病概率，但是具体机制尚不明确[14]。NIHSS评分为评估ACI病人病情严重程度的重要指标，研究证实NIHSS评分是ACI病人预后较差的一项独立危险因素[15]，本研究发现hs-CRP和NIHSS均是ACI病人血清IL-33水平升高的危险因素。因此，推测hs-CRP能明显增加ACI的发病概率以及NIHSS评分与ACI不良的预后相关可能均是通过促进IL-33的过度表达引起。

NIHSS评分是评价ACI病情严重程度的一个常用指标，但其评价程序复杂，且受到人为客观因素影响，临床评估结果差异往往较大。本研究发现ACI病人血清IL-33表达水平与NIHSS评分呈正相关，因此，血清IL-33可以作为反映ACI病人病情严重程度的一个客观性血清学标志物。采用ROC曲线鉴别轻度和中-重度ACI病人病情结果发现，当血清IL-33截断值476.88 pg/mL，AUC为0.934，敏感性和特异性分别为 94.91%和90.23%，说明血清IL-33在鉴别轻度和中-重度ACI病人病情严重程度的临床效能明显。

综上所述，ACI病人血清IL-33水平明显升高，IL-33在ACI的发病机制中发挥了重要作用，但本研究不足之处在于样本量较小，且未对病人做随访性研究，未评估不同IL-33水平与ACI病人预后的相关性。因此，仍需要大型的队列研究进一步证实IL-33与ACI的相关性。