沙库巴曲缬沙坦对缺血性心肌病病人血流介导血管扩张功能及颈动脉内膜中层厚度的影响

白延涛，李 燕，石全宝

缺血性心肌病多发于老年人群中，因我国老龄化问题日益严重，此疾病发病率逐年攀升[1]。一般来说，因老年人身体各项机能降低，所以临床治疗此疾病需合理且科学地选择治疗方式。依那普利、沙库巴曲缬沙坦均为临床治疗缺血性心肌病的常用药物，均可明显控制血脂、血压等，但近年来发现，依那普利药物在控制缺血性心肌病病人血流介导血管扩张功能(flow-mediated dilation FMD)、颈动脉内膜中层厚度(carotid in tima-media thickness，CIMT)方面效果不太理想。研究表明，沙库巴曲缬沙坦可明显改善缺血性心肌病病人FMD、CIMT[2]。为此，本研究观察沙库巴曲缬沙坦与依那普利对缺血性心肌病病人血流介导FMD、CIMT的影响，为缺血性心肌病的诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年2月—2018年5月南阳市第二人民医院收治的缺血性心肌病病人80例作为研究对象。入选标准：①心脏超声检查显示病人心功能不全或心脏扩大，左室射血分数(LVEF)<40%，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；②病人与其家属均同意此次诊治方案；③冠状动脉造影检查显示冠状动脉多支狭窄；④存在心肌梗死疾病史。排除标准：①乳头肌功能异常、心室壁瘤、室间隔穿孔等因素造成心脏扩大、心力衰竭等；②合并其他器质性疾病，如肝、肾、肺等功能不全；③中途脱落研究者。采用随机数字表法分为观察组和对照组。对照组40例，男25例，女15例；年龄43～68(56.3±1.1)岁；吸烟13例。观察组40例，男26例，女14例；年龄42～68(56.5±1.2)岁；吸烟14例。两组病人年龄、性别等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案获得我院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组口服依那普利(生产厂家：湖南千金湘江药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20066383)，开始给药剂量为5～10 mg/d，每日1次或2次，按照病人血压状况，可逐步加大给药剂量，控制给药剂量<40 mg/d。观察组口服沙库巴曲缬沙坦(生产厂家：ovartis Pharma Schweiz AG，批准文号：H20170344)，开始给药剂量为每次50 mg，每日2次，按照其耐受状况，可适当加大给药剂量，最大给药剂量为每次200 mg。两组病人均持续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 FMD检测 治疗前、治疗后3 d时病人均接受高分辨超声测定其FMD，早晨空腹时接受检查(未服药)，外展左上肢15°，掌心朝上，固定超声探头在左臂肘横纹上2～10 cm位置，调节可观察到动脉管腔与动脉壁最为清晰的界面，扫描并测定其舒张末期肱动脉内径，基础肱动脉内径为多次测心动周期的平均值。用血压计袖带捆绑检测位置上方相应部位，充气300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持续阻断5 min血流，再快速降压。放气后，1.5 min时测定其肱动脉内径。根据检测结果计算FMD，计算公式：FMD=(反应性充血后肱动脉内径-基础肱动脉内径)/基础肱动脉内径×100%[2]。

1.3.2 CIMT检测 采用彩色多普勒超声测定其颈动脉动脉管腔，测定管壁膜与血液内膜界面的距离为CIMT，多次测量取平均值。

1.3.3 血脂、血压检测 抽取病人空腹静脉血液，检测其空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。用血压计测量其舒张压、收缩压。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血压、空腹血糖比较 两组治疗前后血压、血糖指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血压、血糖比较(±s)

2.2 两组治疗前后血脂比较 两组治疗前后血脂指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血脂比较(±s) 单位：mmol/L

2.3 两组治疗前后CIMT、FMD比较 治疗前，两组CIMT、FMD比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组FMD明显高于对照组(P<0.05)，CIMT低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后CIMT、FMD比较(±s)

3 讨 论

缺血性心肌病为引发心力衰竭的常见病因之一，为多发病、常见病，其潜在发病机制为动脉粥样硬化[3]。在心力衰竭疾病的恶化过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的长期、慢性激活发挥着重要作用。目前，临床治疗心力衰竭时，其重点为抑制神经内分泌系统的过度激活及心肌重构。新型脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)[4]。研究表明，ARNI治疗心力衰竭疾病，可明显降低病人死亡率和住院率，且与传统的血管紧张素转换酶抑制剂比较，其疗效更为突出[5]。欧美最新心力衰竭指南极力推荐将ARNI用于治疗症状性射血分数降低的心力衰竭病人，且极有可能替代血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂。另外，血管紧张素转换酶抑制剂可明显改善冠心病病人的CIMT和FMD，且其效用独立于调脂、降压的功效[6]。但目前有关ARNI对缺血性心肌病病人CIMT和FMD影响的研究较少。FMD是评估心血管风险和内皮功能的有效指标，且与动脉粥样硬化程度呈负相关。临床可通过测定FMD指标评估冠状动脉内皮功能状态。目前最大的扩血管刺激为反应性充血，对内皮细胞生成一氧化氮有促进作用，进而作用于平滑肌细胞产生舒张效应。CIMT是评估冠状动脉粥样硬化的可靠指标，是心脑血管事件的独立危险因子。CIMT是临床最有效且最常用的检测早期动脉粥样硬化和动脉粥样硬化范围、程度的超声指标，且可用来筛查心血管事件高危人群。

沙库巴曲缬沙坦为全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，是一种具有全新作用机制的心力衰竭治疗药物，其在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶[7]。沙库巴曲缬沙坦具有两个作用靶点：缬沙坦抑制RAAS，而沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂，具有抑制脑啡肽酶的作用[8]。因此，沙库巴曲缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合，抑制血管的收缩，减少醛固酮的分泌，从而达到控制血压的目的[9]。依那普利为血管紧张素转化酶抑制，不仅可通过使心室内压降低而达到降低外周血管阻力及心肌后负荷水平的作用，还可降低去甲肾上腺素及血管紧张素Ⅱ水平而逆转心肌重构[10]；依那普利可降低血管紧张素Ⅱ的浓度，减轻血管紧张素Ⅱ收缩血管的作用，可降低外周血管阻力，改善心功能和心室重构，依那普利还可抑制缓激肽的降解，强大的血管增殖重塑和抗心力衰竭作用成为阻断心力衰竭恶性循环的基础[11]。沙库巴曲缬沙坦药物中包含血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂两种成分，血管紧张素受体拮抗剂对脑啡肽酶有抑制作用，并对AT1有阻断作用，将其应用于缺血性心肌病病人中，可改善其肾脏、心血管功能，此外，还可减少利钠肽分解、抑制RAAS活性和循环。本研究结果显示，治疗后，观察组FMD明显高于对照组(P<0.05)，CIMT低于对照组(P<0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦药物可改善病人血管内皮功能作用。另外，本研究过程中，无病人死亡，也同时证实了两种药物的安全性。

综上所述，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗缺血性心肌病可明显改善病人FMD、CIMT。