芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗缺血性心肌病的效果

史新霞 鹿璐 鹿彦红

[摘要] 目的 探討芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗缺血性心肌病（ICM）的效果。 方法 选择2016年6月—2019年6月于山东省新泰市中医医院就诊的70例ICM患者，按随机数字表法将其分为对照组和观察组，各35例。两组给予常规治疗，在此基础上对照组给予芪苈强心胶囊治疗，观察组给予芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗。比较两组的临床疗效，观察治疗前后左心功能[峰射血率（PER）、峰充盈率（PFR）、左心室射血分数（LVEF）及左室短轴缩短率（LVSF）]、自主神经功能[全程全部NN间期标准差（SDNN）、24 h内每5分钟NN间期均值的标准差（SDANN）、全程相邻NN间期之差的均方根值（rMSSD）、相邻RR间期相差≥50 ms的百分数（pNN50）、低频功率/高频功率（LF/HF）]、相关神经内分泌因子[N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）]及心肌酶[肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）]水平的变化。 结果 观察组总有效率明显高于对照组（P < 0.05）;治疗后两组PER、PFR、LVEF及LVSF均较治疗前升高（P < 0.05），其中观察组治疗后LVEF及LVSF均高于对照组（P < 0.05）; 治疗后两组NT-proBNP、cTnI及CK、CK-MB水平均较治疗前显著降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）;与治疗前比较，两组SDNN均显著增加，观察组SDANN显著增加（P < 0.05），观察组治疗后SDNN及SDANN高于对照组（P < 0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗ICM效果确切，可改善左心功能，调节自主神经功能，不良反应较低，值得临床推广。

[关键词] 芪苈强心胶囊;伊伐布雷定;缺血性心肌病;临床疗效;自主神经功能

[中图分类号] R542.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0045-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Qili Qiangxin Capsules combined with Ivabradine in the treatment of ischemic cardiomyopathy （ICM）. Methods Seventy ICM patients treated in Xintai Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2016 to June 2019 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method， with 35 cases in each group. The two groups were given conventional treatment， on basis of which， the control group was given Qili Qiangxin Capsules and the observation group was given Qili Qiangxin Capsules combined with Ivabradine. The clinical effects of the two groups were compared and the changes of left heart function [peak ejection rate （PER）， peak filling rate （PFR）， left ventricular ejection fraction （LVEF） and left ventricular shortening fractional （LVSF）]， autonomic nerve function [standard deviation of NN intervals （SDNN）， standard deviation average of NN intervals （SDANN）， root mean square of successive differences （rMSSD） of adjacent RR intervals， the proportion of successive RR intervals difference≥50 ms in percentage （pNN50）， low-frequency/high-frequency （LF/HF）]， related neuroendocrine factors [N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， cardiac troponin I （cTnI），] and myocardial enzymes [creatine kinase （CK）， creatine kinase-MB （CK-MB）] were observed before and after treatment. Results The total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）. After treatment， PER， PFR， LVEF and LVSF in both groups were higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， LVEF and LVSF in observation group were higher than those in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of NT-proBNP， cTnI， CK and CK-MB in both groups were lower than those before treatment， and observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. Compared with those before treatment， SDNN were increased in both groups， SDANN in observation group was significantly increased （P < 0.05）. After treatment， SDNN and SDANN in observation group were higher than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Qili Qiangxin Capsules combined with Ivabradine is effective in the treatment of ICM， which can improve left heart function， regulate autonomic nerve function， adverse reaction is lower， and it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Qili Qiangxin Capsules; Ivabradine; Ischemic cardiomyopathy; Clinical effect; Autonomic nerve function

缺血性心肌病（ICM）属于特异性心肌病，表现为左心室或左、右心室扩张及收缩功能受损[1]。ICM患者常伴有交感神经异常兴奋及心功能不全，因此控制心率是其治疗的基石[2]。临床上常见的调控心率药为β受体拮抗剂，其结构与儿茶酚胺相似，能选择性地与β受体结合，从而降低血压，减慢心律。然而β受体阻滞剂也存在诸多禁忌证，严重的支气管哮喘、中重度房室传导阻滞、急性心力衰竭等限制了其临床应用，心率快慢取决于窦房结细胞4期自动去极化的速度。伊伐布雷定是一种单纯降低心率的药物，在冠心病治疗中有良好的应用前景[3]。芪苈强心胶囊得方于中医络病理论，具有强心、利尿、扩冠等功效，可用于慢性心力衰竭的治疗[4]。本研究探讨芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定对ICM的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年6月—2019年6月于山东省新泰市中医医院（以下简称“我院”）就诊的70例ICM患者。纳入标准：①符合《心肌病诊断与治疗建议》[5]中ICM的诊断标准;②符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中心力衰竭痰饮阻肺证与气虚血瘀证的标准;③窦性心律且心率≥75次/min;④不能耐受或对β受体阻滞剂存在禁忌证;⑤家属及本人知情同意且签署知情同意书。排除标准：①不稳定型心绞痛、急性心力衰竭、心源性休克或近2个月内发生过心肌梗死;②严重房室传导阻滞或起搏器依赖;③严重肝肾功能障碍;④对本研究所用药物成分过敏。

将患者按随机数字表法分为对照组和观察组，各35例。对照组男18例，女17例;年龄45～75岁，平均（62.16±7.81）岁;病程1～5年，平均（3.29±0.89）年;合并高血压病30例、冠心病28例、糖尿病20例。观察组男16例，女19例;年龄47～77岁，平均（63.79±8.23）岁;病程1～6年，平均（3.45±0.87）年;合并高血压病32例、冠心病28例、糖尿病24例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组给予常规治疗（抗血小板治疗进行冠心病二级预防，抗凝治疗防止血栓形成，调脂治疗改善血流动力学，利尿治疗减少心脏前后负荷）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体阻滞药）降压改善预后等。在此基础上，对照组给予芪苈强心胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司，批号：20160215，规格：0.3 g/粒）4粒/次，3次/d。观察组给予芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗。盐酸伊伐布雷定片（商品名：可兰特，Les Laboratoires Servier Industrie，批号：20160409，规格：5 mg/片）起始剂量1片/次，2次/d，芪苈强心胶囊服用方法同对照组。根据心率调整伊伐布雷定用量，最大可至1.5片/次，2次/d，使静息心率控制在55～60次/min之间，若心动过缓则立即停药，必要时予对症治疗。两组均治疗3个月。

1.3 疗效评定标准

根据《中药新药临床研究指导原则》[6]、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级、临床症状及体征为衡量指标进行评定。显效：NYHA分级升高2级及以上，劳力性呼吸困难、胸痛、胸悶、心慌等临床症状明显改善;有效：NYHA分级升高1级，但未达到2级，临床症状有所改善;无效：NYHA分级升高不足1级，临床症状无明显改善;恶化：NYHA分级降低1级及以上，临床症状加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 左心功能评定  应用超声心动仪（惠普5500，惠普中国公司）对患者行超声心动图检查，设定探头频率为2.5 MHz，记录峰射血率（PER）、峰充盈率（PFR）、左心室射血分数（LVEF）及左室短轴缩短率（LVSF）的数值。

1.4.2 N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）及心肌酶水平测定  应用免疫定量分析仪（LEPU Quant-Gold，北京乐普科技有限责任公司）检测血清中NT-proBNP、cTnI水平;采用全自动生化分析仪（Roche C501，罗氏）检测心肌酶[肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）]水平。于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血，按照说明书的操作步骤对血清进行处理，保证质控参数及质量指标可控。正常参考值：NT-proBNP<300 pg/mL，cTnI<0.04 ng/mL，CK<197 U/L，CK-MB<25 U/L。

1.4.3 心率变异性评估  两组分别于治疗前后采用EXC-60B型动态心电分析系统检测24 h动态心电变化，记录时域参数：全程全部NN间期标准差（SDNN）、24 h内每5分钟NN间期均值的标准差（SDANN）、全程相邻NN间期之差的均方根值（rMSSD）、相邻RR间期相差≥50 ms的百分数（pNN50）、低频功率/高频功率（LF/HF）。

1.4.4 不良反应监测  治疗前后各进行1次。包括一般体检项目、血常规、尿常规、便常规、肝肾功能等，观察并记录治疗期间不良反应情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率明显高于对照组（χ2 = 6.437，P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后左心功能指标比较

治疗前两组PER、PFR、LVEF及LVSF比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组PER、PFR、LVEF及LVSF均显著升高，观察组治疗后LVEF、LVSF均高于对照组（P < 0.05）。但两组治疗后PER、PFR比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后NT-proBNP、cTnI及心肌酶水平比较

治疗前两组NT-proBNP、cTnI及CK、CK-MB水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组NT-proBNP、cTnI及CK、CK-MB水平均显著低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后心率变异性评估结果比较

治疗前两组SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、LF/HF比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组SDNN均较治疗前显著增加，且观察组高于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后SDANN高于治疗前及对照组（P < 0.05）。两组治疗前后rMSSD、pNN50、LF/HF组内及组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应发生率比较

两组治疗期间均未见严重不良反应发生。对照组出现头痛3例，心动过缓2例，视力模糊1例，不良反应发生率为17.14%;观察组出现头痛2例，视力模糊1例，不良反应发生率为8.57%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

ICM早期表现为心悸、心绞痛发作，逐渐进展为气短、胸闷和水肿等，最终可因心力衰竭和反复心律失常而猝死[7-8]。ICM的治疗原则包括减慢心律、扩张动脉、改善心肌缺血、防治心源性猝死等，其中减慢心律为基础治疗[9]。已有指南明确指出[10]：冠心病患者心率应控制在55～60次/min，如合并重要脏器灌注不足可适当放宽心率控制范围，保证重要脏器的灌注，预防心绞痛发作。传统的β受体阻滞剂具有负性肌力作用，可导致心力衰竭、心源性休克、哮喘等，临床应用受限[11]。伊伐布雷定可与窦房结细胞If通道内的位点结合，抑制电流传导，降低去极化速度，减慢心率[12]。

中医诊断学将ICM归于“心悸”“胸痹”“心水”“喘症”等范畴[13]。ICM病位在心，与肺、脾、肝、肾等脏器关系密切，中医治疗讲求“整体观念”“辨证论治”[14]。芪苈强心胶囊具有强心、利尿、扩张动脉、增加心排血量、减少RAAS相关因子释放的作用[15-16]。本研究结果显示，芪苈强心胶囊单药治疗或与伊伐布雷定联合治疗ICM均具有一定的临床疗效，可改善患者的左心功能、cTnI及心肌酶水平，且联合治疗具有更大的疗效和更明显的改善作用。芪苈强心胶囊可以明显提高慢性心力衰竭模型大鼠缺血心肌组织中三磷酸腺苷（ATP）、腺苷二磷酸及腺苷一磷酸的含量，促进能量的生成[17]。中药药效物质基础研究[18]也证明，黄芪中的黄芪总皂苷可以明显改善急性心肌梗死患者的心肌收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量，保护心脏;人参中的人参皂苷可增加心肌能量储备功能，并作用于心肌细胞膜上的ATP酶，增加钙离子内流，增强心脏收缩力。伊伐布雷定通过作用于窦房结细胞的离子通道，能延长4期去极化时间和心动周期。

自主神经系统在触发或维持恶性室性心律失常、继发心肌缺血性疾病中具有重要作用[19]。SDNN反映患者24 h内的心率变异性，LF/HF反映交感迷走神经平衡性，两者呈正相关;SDANN用来评估交感神经张力;rMMSD、pNN50用来评估迷走神经张力。本研究中，治疗后两组SDNN均显著增加，观察组SDANN显著增加，组间比较SDNN及SDANN有差异;NT-proBNP较治疗前明显降低，组间比较有差异。心肌功能障碍时，可见长期交感神经活动增强和血浆儿茶酚胺升高，引起心肌电生理特性的改变。伊伐布雷定通过降低窦房结细胞的自律性，延长窦房结细胞的有效不应期，从而降低心率。芪苈强心胶囊中的丹参可扩张冠脉，加快微循环血流;桂枝及泽泻可利尿，降低心脏前负荷;葶苈子及香加皮具有强心苷类成分，可改善心肌收缩[20]。另外，两组不良反应无明显差异。

综上所述，芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗缺血性心肌病效果确切，可改善左心功能，调节自主神经功能，不良反应发生率较低，值得临床推广。

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（收稿日期：2020-01-12）