趾臂指数对糖尿病足患者心脑血管事件发生风险的预测价值研究

陈莹，杨彩哲，王良宸，肖黎，张妲，王晨蕊，陈红梅，王璐宁

糖尿病足（diabetic foot，DF）是由于糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者合并神经病变及不同程度血管病变而导致的下肢感染、溃疡和/或深部组织破坏[1]，是DM的严重并发症之一，全球DM患者的DF发生率为6.3%[2]。DF被认为是DM患者死亡的独立预测因素[3]，伴足溃疡DM患者的死亡率是不伴者的2倍，且该类患者主要死于心脑血管疾病，猝死风险高[4-6]。因此，对DF患者进行准确危险分层，预测其心脑血管事件的发生风险十分重要。目前，国内外尚缺乏对DF患者发生心脑血管事件风险预测指标及心血管事件风险分层的研究。因此，筛选出一个精确地预测DF患者发生心脑血管事件风险的指标意义重大。合并外周血管疾病（peripheral arterial disease，PAD）的DF患者患心脑血管疾病的风险增加[7-8]。趾臂指数（toe-brachial index，TBI）是一种准确、简易、无创的诊断PAD的方法，尤其是在DM患者中，TBI的灵敏度明显优于踝臂指数（ankle-brachial index，ABI）[9-10]。本研究旨在探讨TBI对DF患者心脑血管事件发生风险的预测价值，为临床更好地评估DF患者预后提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 以2014年2月—2016年9月在空军特色医学中心内分泌科住院治疗的DF患者197例为研究对象。其中，男147例，女50例；年龄32～88岁，平均年龄（57.4±11.4）岁。纳入标准：符合1999年世界卫生组织（WHO）制定的2型糖尿病（T2DM）诊断标准和DF定义[1]。排除标准：（1）存在冠心病、心脏病及脑血管疾病患者；（2）1型、继发性、特殊类型DM患者；（3）伴有DM急性并发症者；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）恶性肿瘤患者；（6）无法行TBI检查患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 回顾性收集患者的临床资料，包括：（1）性别、年龄、吸烟史、体质指数（body mass index，BMI）、DM病程、既往史（如高血压、高脂血症、慢性肾功能不全）等一般资料；（2）糖化血红蛋白（HbA1c）、肌酐、血脂指标〔总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）〕等实验室检查指标；（3）抗血小板聚集药物、他汀类药物等用药史。

各相关指标的判断标准为：（1）吸烟总量>100支且目前仍在吸烟未曾戒烟定义为有吸烟史[11]。（2）BMI 24.0～28.0 kg/m2定义为超重，BMI>28.0 kg/m2定义为肥胖[12]。（3）在未用降压药物的情况下，收缩压（SBP）≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 张 压（DBP）≥90 mm Hg定义为高血压，一般需要非同日测量3次来判断血压升高及分级[13]。（4）在未使用调脂药物的情况下，TC≥5.20 mmol/L、LDL-C≥3.40 mmol/L、TG ≥ 1.70 mmol/L定义为高脂血症[14]。（5）计算估算肾小球滤过率（eGFR），以eGFR <60 ml·min-1·（1.73 m2）-1为存在慢性肾功能不全[15]。

1.2.2 TBI测量 采用网络化动脉硬化检测装置BP-203RPEⅢ（日本欧姆龙公司产）测量TBI。测量方法为：患者安静平卧10～15 min，在患者双侧上臂肱动脉处和大拇指处绑上小袖带，输入相关参数，仪器自动计算TBI。以患者左右两侧的低值作为该患者的TBI，以TBI<0.7为异常值[16-17]。根据TBI，将纳入患者分为三组：以TBI≥0.7（Normal TBI）为N-TBI组（n=107），以0.5≤TBI<0.7（Low TBI）为L-TBI组（n=41），以TBI<0.5（Extremely Low TBI）为 EL-TBI组（n=49）。

1.2.3 心脑血管事件观察 对纳入者进行电话随访，记录心脑血管事件发生情况。记录的心血管事件包括不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征（包括致命性或非致命性心肌梗死）、冠状动脉血运重建、心力衰竭入院、心源性死亡；记录的脑血管事件包括脑卒中（脑梗死或脑出血）、一过性脑缺血发作、脑血管性死亡。心脑血管事件的诊断依据二级及以上医院门诊/住院相关资料，如心电图、心脏超声、心肌酶学、冠状动脉CT血管造影（CTA）、颅脑CT或MRI等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，有1/5以上格子理论频数<5或存在理论频数<1时采用R×C表Fisher's确切概率法；呈正态分布计量资料以（± s）表示，三组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；DF患者发生心脑血管事件的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制Kaplan-Meier生存曲线、建立Cox比例风险模型，评估TBI对DF患者发生心脑血管事件的风险。以P<0.05为差异有统计学意义，三组计数资料两两比较调整检验水准为α=0.016 7。

2 结果

2.1 三组患者基线资料比较 三组患者性别、有吸烟史者占比、超重/肥胖者占比、HbA1c及使用阿司匹林和他汀类药物者占比比较，差异无统计学意义（P>0.05）；三组患者年龄、DM病程及合并高血压、高脂血症、慢性肾功能不全者占比比较，差异有统计学意义（P<0.05，见表1）。

2.2 DF患者的心脑血管事件发生率及影响因素分析197例患者的平均随访时间为（33.5±7.9）个月，心脑血管事件发生率为13.7%（27/197）。以是否发生心脑血管事件为因变量（赋值：否=0，是=1），以TBI、年龄、DM病程及合并高血压、高脂血症、慢性肾功能不全情况为自变量（赋值：TBI，≥0.7=0、<0.7=1；合并高血压，否=0、是=1；合并高脂血症，否=0、是=1；合并肾功能不全，否=0、是=1；年龄、DM病程以实际值纳入），进行多因素Logistic回归分析。结果显示，在控制了年龄、DM病程及既往史后，TBI<0.7是DF患者发生心脑血管事件的危险因素〔OR（95% CI）=11.034（3.486，34.922），P<0.05，见表2〕。

表1 三组DF患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the three groups of diabetic foot patients

表2 DF患者发生心脑血管事件影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors of cardiovascular and cerebrovascular events in diabetic foot patients

2.3 三组DF患者心脑血管事件发生情况比较 197例患者中，27例（13.7%）患者发生心脑血管事件，10例（5.1%）患者死亡。其中，急性冠脉综合征11例、心力衰竭3例、心血管死亡8例、脑梗死3例、死于脑出血1例、死于脑梗死1例。三组患者3年随访期间心脑血管事件发生情况及死亡情况见表3。

Kaplan-Meier生存曲线分析显示：N-TBI组生存时间为35.24个月〔SE=0.429，95% CI（34.40，36.08）〕、L-TBI组生存时间为32.81个月〔SE=1.561，95% CI（29.74，35.86）〕、EL-TBI组生存时间为30.56个月〔SE=1.582，95% CI（27.46，33.66）〕。三组发生心血管事件和死亡事件的风险比较，差异有统计学意义（P<0.05，见图1～2）。

以是否发生心脑血管事件为因变量，以组别为自变量，建立Cox比例风险模型。结果显示：以N-TBI组为参照，L-TBI组发生心脑血管事件的HR（95% CI）为4.118（1.162，14.595）（P=0.028），校正年龄因素后的HR（95% CI）为4.749（1.199，18.804）（P<0.001）；与N-TBI组比较，EL-TBI组发生心脑血管事件的HR（95% CI）为10.731（3.608，31.814）（P=0.027），校正年龄因素后的 HR（95% CI）为10.495（3.210，34.313）（P<0.001）。

表3 三组DF患者心脑血管事件发生及死亡情况〔n（%）〕Table 3 Cardiovascular and cerebrovascular events and mortality in 3 groups of diabetic foot patients

3 讨论

DF作为DM的严重并发症之一，多伴有严重的血管及神经病变，被视为死亡的危险信号[3，18]。国外多项流行病学调查已证明了高死亡率与DF的相关性：一项利物浦足部诊所的研究显示，DF患者5年死亡率高达44%[19]；一项基于挪威大型社区10年跟踪调查研究结果显示，DF患者死亡率为49%，无足溃疡病史DM患者死亡率为35.2%，而非DM患者死亡率仅为10.5%[20]。DF患者的主要死亡原因为心脑血管疾病[21]，因此，如何准确预测DF患者心脑血管事件发生风险尤为重要。近年来国内外多个前瞻性研究针对DM人群发生心脑血管事件的预测指标进行探讨，包括ABI、TBI、足踝压力（ankle pressure，AP）、足趾压力（toe pressure，TP），发现低ABI、TBI、AP、TP均可作为DM患者发生心脑血管事件的独立预测指标[22-23]。在DM人群中，与ABI相比，TBI对PAD的诊断准确率更高[9-10，24]。这是因为DM患者通常存在动脉钙化，可能导致ABI假升高或假正常，易导致PAD的漏诊，足趾血管不太容易受钙化影响，因此TBI可能是诊断PAD的一个更好标志物。

本研究以TBI作为DF发生心脑血管事件的预测指标。根据TBI将患者分为N-TBI组、L-TBI组、EL-TBI组，三组患者年龄、DM病程及合并高血压、高脂血症、慢性肾功能不全情况存在统计学差异，提示高龄、DM病程长及合并高血压、高脂血症、慢性肾功能不全的DF患者是心脑血管事件发生的高危人群，这与临床工作认知相一致。多因素Logistic回归分析结果显示，存在慢性肾功能不全、TBI<0.7是DF患者发生心脑血管事件的危险因素（OR值分别为5.304和11.034）。Cox比例风险模型分析显示，TBI是DF患者心脑血管事件的独立预测因子，与N-TBI组相比，L-TBI组和EL-TBI组发生心脑血管事件的HR分别为4.749和10.495。结合Kaplan-Meier生存曲线，表明随着TBI降低DF患者发生心脑血管事件的风险明显升高。提示临床工作中，应更加关注低TBI DF患者的心脑血管疾病筛查及预防。

此外，197例患者的3年心血管事件发生率为13.7%，死亡发生率为5.1%。死亡率低于国内报道的17.9%～44.8%[25-26]，也明显低于国外报道的35%～49%[19-20，27]。分析原因为：（1）国内2项研究的心脑血管疾病人群占比为35.0%～44.8%，随访时间为3～5年，国外3项研究为DF全人群，包含心脑血管疾病人群，随访时间为5～10年，而本研究排除了心脑血管疾病人群，随访时间为3年，故死亡率较既往研究低。（2）本研究人群定期在本院随访，健康教育和诊疗相对规范，这也是死亡率较低的原因之一。EL-TBI组患者的心脑血管事件发生率和死亡率最高，分别为34.7%和18.4%，通过与N-TBI组比，考虑与EL-TBI组患者年龄高、DM病程长、伴有慢性肾功能不全等有关。同时，通过比较心血管事件发生率和死亡率，可见低TBI的DF患者3年死亡率明显较TBI正常组高，且随着TBI的降低心脑血管意外发生风险明显增高。因此，尽管有研究显示DF是死亡的独立预测因素[3]，但依据本研究结果，应该对DF患者根据TBI进行心脑血管事件发生风险的危险分层，而不应一概而论。

图1 三组患者发生心脑血管事件的Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis for the risk of cardiovascular and cerebrovascular events in 3 groups

图2 三组患者发生死亡事件的Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis of mortality in 3 groups

综上所述，ABI是目前公认的诊断PAD的方法，但在DM人群中TBI更具优势。本研究分析了TBI对DF患者发生心脑血管事件的预测价值，并对其发生风险进行分层，可以为临床识别DF发生心脑血管事件的高危人群提供理论基础，临床上可以针对高危人群进行尽早诊断和治疗，以达到预防和减少心脑血管事件发生的目的。本研究为回顾性研究、样本来自单中心、样本量偏小、随访时间偏短，下一步可纳入多中心DF患者，延长随访时间，以进一步证实TBI的预测精确度。

作者贡献：陈莹、杨彩哲进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释、论文修订，对文章整体负责，监督管理；陈莹、肖黎、张妲、王晨蕊、陈红梅、王璐宁进行数据收集；陈莹、王良宸进行数据整理、统计学处理；陈莹撰写论文；杨彩哲负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。