莲蓣消瘿汤联合中药透药治疗肝郁脾虚型桥本甲状腺炎临床研究

刘曼曼，冯珍凤，高俊凤，胡春平，严 军*

(1.上海市嘉定区中医医院 内分泌科，上海 201899；2.上海中医药大学，上海 201203)

桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)是一类常见的好发于女性的自身免疫性疾病，该病的病因与环境、遗传等因素相关。临床表现以甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody，TG-Ab)阳性为主要临床特征，且伴甲状腺不同程度的肿大，质地较硬[1]。近年来，随着人们饮食、生活规律等改变，桥本甲状腺炎发病率逐渐上升。本病起病隐匿，病情发展缓慢，经历数年后可由于甲状腺滤泡细胞的破坏，大部分患者最终可发展为甲状腺功能减退，或者对全身系统产生影响[2]，甚至有研究显示由于干扰免疫监视，诱发免疫劳逸，本病与恶性甲状腺肿瘤有一定的联系[3-4]。西医目前尚无针对本病病因的治疗方法，一旦出现甲减和亚临床甲减则终身服用甲状腺素。中医药因其整体调节、副作用小、疗效持久的优势，是治疗本病及预防其复发的有效方法[3]。上海市嘉定区中医医院内分泌科严军教授在学习前人理论基础上，通过临床实践，总结出临床经验方莲蓣消瘿汤及中药外用透药方，本研究中采用莲蓣消瘿汤内服联合中药透药治疗肝郁脾虚型甲状腺功能正常桥本甲状腺炎患者，疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年1月-2019年7月在上海市嘉定区中医医院内分泌门诊就诊的甲状腺功能正常桥本甲状腺炎患者132例。经IBM SPSS 21.0统计分析软件分析，采用随机、对照、平行的实验设计方法，将纳入实验的132例患者随机分成汤药组(服用莲蓣消瘿汤)44例、透药组44例、汤药联合透药组44例，由于患者依从性原因造成失访12例(汤药组4例、透药组4例、联合组4例)，失访率9.1%，共完成120例。三组基线资料年龄、性别、病程均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 诊断标准

符合桥本甲状腺炎的诊断标准[4]，①凡是弥漫性甲状腺肿大，质地较韧，特别是伴峡部椎体叶肿大，不论甲状腺功能有否改变，均应怀疑HT；②血清TPO-Ab和TG-Ab检测呈阳性；③甲状腺细针穿刺和细胞学检查(FNAC)显示：桥本甲状腺炎。甲状腺功能指标正常范围内，符合①和②或单独具备③都可确认诊断成立。

表1 治疗前三组性别、年龄、病程的比较

1.3 中医证型标准

根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中瘿病诊断标准制定肝郁脾虚型诊断标准。主症：颈前不适或肿大，触痛，烦躁易怒，疲劳乏力；次症：口干，口渴，健忘，纳呆腹胀，便秘或排便无力或便溏不爽，月经紊乱；舌脉：舌淡红，苔薄白，舌体胖大或边有齿痕，脉弦或细弱。临床诊断的确立以舌象脉象结合主症加上次症的2项或2项以上即可。

1.4 纳入标准

①符合上述西医、中医诊断标准；②年龄18～50岁；③近1月未接受过中药制剂等治疗。

1.5 排除标准

①年龄小于18岁或大于50岁，妊娠或哺乳期妇女，对莲蓣消瘿汤过敏者；②合并甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退者；③严重的心、肝、肾、脑和造血系统及代谢性疾病，或伴有其他免疫性疾病者，或合并精神病或抑郁症的患者；④依从性差、中途退出及资料不全者。

1.6 治疗方法

1.6.1 汤药组 中药方：莲蓣消瘿汤(柴胡6 g、香附10 g、郁金15 g、白芍15 g、炒白术12 g、白茯苓15 g、半夏10 g、浙贝10 g、穿山龙30 g、蛇舌草30 g、重楼10 g、半枝莲15 g、生甘草6 g)。中药服法：由上海市嘉定区中医医院药剂科制备，煎取成汁，每包150 mL，每次1包，每天2次口服。疗程12周。

1.6.2 中药透药组 操作流程：先清洁消毒颈前皮肤。将中药电极片贴在两侧肿大甲状腺部位，连接中药定向透药治疗仪(YZB/苏0438-2012，南京鼎世医疗器械有限公司)，打开电源开关，选择模式：导入，选择处方：药物导入治疗，设定操作时间20 min，再根据患者对电流强度的耐受性调节流量(流量范围控制在16～32 mA之间)，操作过程中随时询问患者感觉和观察局部皮肤情况。每次治疗20 min，每周2次。说明：每对电极片由蒲公英15 g、山慈菇6 g、黄药子10 g、当归12 g提取浓缩制成水凝导电胶。统一由上海嘉发医疗器械有限责任公司生产，并保证质量。疗程12周。

1.6.3 联合组 中药口服同“1.6.1”，联合中药透药治疗同“1.6.2”。疗程12周。

1.7 观察指标

1.7.1 一般项目 姓名、性别、年龄、病程、伴随疾病、一般体格检查(体温、血压、心率、呼吸)等。

1.7.2 甲状腺功能及相关因子 化学发光免疫法检测FT3、FT4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab。

1.7.3 甲状腺大小测定 彩超测甲状腺两叶(左叶、右叶)左右径、前后径以及峡部厚度(mm)。

1.7.4 临床症状及证候疗效判定 临床症状采用中医症状积分法：治疗前后各评价1次。症状积分标准：①临床症状：疲劳乏力，情志异常(烦躁易怒或胸闷不舒或忧郁寡欢或喜叹息)，咽部或颈前不适、颈部触痛感，健忘，怕冷，皮肤干燥，月经紊乱。采用中医症状积分法，无、轻、中、重分别记0分、1分、2分、3分。参照2002年郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]，采用中医证候积分法计算。根据尼莫地平法计算疗效指数，进行疗效判定。疗效指数(n)=(治疗前积分-治疗后12周积分)/治疗前积分×100%。说明：A.临床控制：疗效指数(n)≥90%；B.显效：70%≤疗效指数(n)<90%；C.有效：30%≤疗效指数(n)<70%；D.无效：疗效指数(n)<30%。总有效率(%)=(临床控制+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.8 统计方法

应用统计分析软件SPSS21.0分析。计量资料采用(均数±标准差)表示，符合正态分布和方差齐性者采用单因素方差分析检验，组间两两比较采用LSD检验，不符合者则采用非参数秩和检验。计数资料采用卡方检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺功能及TPO-Ab、TG-Ab检测结果

联合组、汤药组、透药组与治疗前相比，FT3、FT4、TSH差异无明显统计学差异(P>0.05)，TPO-Ab、TG-Ab差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后各组组间比较：FT3、FT4、TSH差异无明显统计学差异(P>0.05)；TPO-Ab、TG-Ab联合组优于汤药组、透药组，差异有统计学意义(P<0.01)；TPO-Ab、TG-Ab汤药组优于透药组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组甲状腺功能及抗体比较

2.2 甲状腺大小检测结果

联合组、汤药组、透药组三组与治疗前相比，甲状腺左叶(左右径、前后径)、右叶(左右径、前后径)、峡部差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后各组组间比较：联合组优于汤药组、透药组，差异有统计学意义(P<0.05)；透药组优于汤药组，比较有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 三组甲状腺大小比较

2.3 临床症状中医证候积分疗效比较

各组治疗前后中医证候总积分比较具有统计学意义(P<0.05)；治疗后各组总积分相比，联合组、汤药组优于透药组，比较具有统计学意义(P<0.05)，联合组与汤药组比较无统计学意义(P>0.05)，见表4。各组中医临床症状积分整体比较有统计学意义(P<0.01)，联合组总有效率为92.50%，明显高于汤药组87.50%，透药组57.50%，见表5。

表4 三组治疗前后中医临床症状积分比较

表5 三组临床总疗效比较 (n)

2.4 两组治疗前后IL-2、IL-4比较

治疗后三组患者IL-2水平显著低于治疗前(P<0.05)，联合组、汤药组下降程度优于透药组(P<0.05)。治疗后三组IL-4水平显著高于治疗前(P<0.05)，联合组、汤药组上升程度优于透药组(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后IL-2、IL-4比较

3 讨论

桥本甲状腺炎(HT)是以大量淋巴细胞、浆细胞浸润，甲状腺自身特异性抗体增高，以及甲状腺滤泡上皮破坏为特征的自身免疫性甲状腺疾病。从20世纪50年代末开始，HT已成为临床上最常见的自身免疫性疾病，患病率近似8/1 000，男、女患病比例为1∶8，以中青年女性居多[2]。HT的发病机制为甲状腺内T细胞浸润，Th细胞作用增强，使B淋巴细胞分化产生大量抗甲状腺抗体，导致甲状腺组织呈弥漫性淋巴细胞浸润。其中，Th细胞的活化以及Th1/Th2细胞免疫失衡为发病的最主要原因。Th1细胞介导细胞免疫，其主要释放IL-2、IFN-γ等炎症因子加速HT的进程；Th2细胞介导体液免疫，其主要释放IL-4、IL-10等因子可以发挥抗炎作用，使病情得以缓解[6]。从国内外研究文献可以看出，Th1/Th2平衡趋向Th1是本病的病因及发展因素之一。HT的典型特征是存在高滴度的自身抗体TG-Ab和TPO-Ab，两抗体水平越高，对甲状腺细胞的破坏越大。故对于HT的治疗应调整Th1/Th2细胞偏移，调节免疫，降低甲状腺自身抗体滴度，阻止病情进展。对于初期HT患者，甲状腺功能正常，目前尚无针对病因的治疗方法，一般要求患者限碘饮食，随访观察，待患者出现甲状腺功能减退予L-T4终身替代治疗，给患者造成沉重的生理心理负担。糖皮质激素和免疫抑制剂虽可减弱自身免疫反应，但因此类药物停药后病情反复且有血糖升高、骨质疏松等明显的副作用，目前临床应用并不多。研究发现，补硒治疗可降低HT患者血清 TPO-Ab阳性率，改善HT患者的自身免疫状态及甲状腺功能[7]，目前临床上常使用硒酵母片口服改善HT患者自身抗体，但疗效并不满意。而中医药治疗HT有明显的优势，可降低患者甲状腺自身抗体TPO-Ab、TG-Ab水平，阻止或延缓甲状腺自身抗体对甲状腺组织的破坏，调节免疫紊乱[3]。

近年来，中医在治疗桥本甲状腺炎方面显示独特的优越性，中医关于甲状腺疾病的记载主要归于“瘿病”。《圣济总录·瘿瘤门》论曰：“石瘿，泥瘿，劳瘿，忧瘿，气瘿，是为五瘿，石与泥则因山水饮食而得之，忧劳气则本于七情，情之所至，气则随之，或上而不下，或结而不散是也”“山居多瘿颈，处险而瘿也”，指出瘿病的病因主要是情志内伤、饮食水土失宜及体质因素。本病的病机初期以气滞、痰凝为主，日久则气、痰、血相互搏结，雍结于颈前。目前认为瘿病以实证居多，久病则由实致虚，出现痰气郁结化火，肝火亢盛证；火热内盛，耗伤阴津，阴虚火旺证；痰气郁结，深入血分，痰结血瘀证。现代生活节奏快，工作压力大，在临床中常见的甲状腺功能正常HT患者以肝郁气滞为核心，在此基础上因个人体质不同，发展为不同的证型。莲蓣消瘿汤为上海市嘉定区中医医院内分泌科严军主任应用多年的经验方，全方药物由柴胡、香附、郁金、白芍、炒白术、白茯苓、浙贝母、穿山龙、半夏、蛇舌草、重楼、半枝莲、生甘草组成。柴胡、香附、郁金同用，疏肝解郁行气之效显著；制半夏有辛散消痞、化痰散结之功，与浙贝母共用，软坚散结；因脾恶湿，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，炒白术甘而除湿，补气健脾，为脾家要药，白茯苓既能渗泄燥脾，又可入肺经，清肃肺气，使脾肺和平，两药共用，以达化已生之痰，绝未生之痰之效；因肝郁日久化火，且有研究表明，HT与甲状腺恶性肿瘤相关[3-4]，重楼、半枝莲、蛇舌草，重在清热解毒散结，又可预防恶性甲状腺肿瘤的发生。全方共奏疏肝解郁、健脾化痰、解毒散结之效。

中药透药是通过中医定向透药治疗仪经皮给药、靶向给药(电疗和药疗)于一体的治疗方法，贴片中药物(上海市嘉定区中医医院内分泌科经验方由蒲公英、山慈菇、黄药子、当归组成)有效成分最大程度渗透到相应皮下部位，在局部可以保持较高的浓度，同时可以很好避开肝脏和胃肠道的首过效应，减轻黄药子等药物的毒副作用和降低个体差异变化产生的影响[8-9]。蒲公英、黄药子、山慈菇性寒归肝经，清热解毒、散结消瘿，而当归性温活血止痛，并缓和黄药子毒性。由于甲状腺部位表浅，通过中药透药治疗具有较大优势，本研究中，透药组可明显减轻甲状腺肿大，凸显其优势作用。

本研究结果表明，莲蓣消瘿汤能有效降低HT患者TPO-Ab、TG-Ab抗体及改善患者临床症状，调节Th1/Th2细胞表达因子，纠正Th1/Th2细胞免疫失衡，调整自身免疫，中药透药可显著减小甲状腺肿大，联合应用在改善患者临床症状、降低TPO-Ab、TG-Ab抗体、调节Th1/Th2细胞表达因子、减小甲状腺肿大方面效果更佳。综上，莲蓣消瘿汤药联合中药透药是治疗桥本甲状腺炎及甲状腺肿大的有效手段，但具体机制尚需进一步研究，同时由于随访时间短及样本量偏小，莲蓣消瘿汤联合中药透药的远期疗效需进一步随访观察。