抗肝纤维化中成药预防酒精性肝病相关肾功能减退的疗效评价

孟培培，刘 尧，周梅月，于 浩，杨玉英，江宇泳

1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心，北京 100015；2 北京中医药大学东直门医院，北京 100007

据我国部分地区流行病学调查研究[1]显示，酒精性肝病(ALD)已成为我国继病毒性肝病后的第二大常见肝病。肾功能减退为肝病患者临床常见的并发症，预后不佳[2]。中医药对于ALD有良好的疗效，具有抗炎、抗氧化应激、调节免疫、抗肝纤维化等作用[3]。中医理论认为肝肾同居下焦，肝血肾精同源，肝肾同治。因此从理论考虑，治疗ALD的中药或对于预防其相关肾功能减退有一定效果，但目前尚未有相关研究。本研究观察临床常用的3种抗肝纤维化中成药(扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片)对ALD相关肾功能减退的预防作用，以期为其实际应用提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年8月1日-2016年3月1日首都医科大学附属北京地坛医院所收治的ALD住院患者。诊断标准参照中华医学会肝病学分会制订的《酒精性肝病防治指南》[4]，并依据患者相关检测对ALD进行具体分型。根据MDRD公式：估算肾小球滤过率(eGFR)=[186×(血肌酐)-1.154×(年龄)-0.203×0.742(女性)]，将eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，即慢性肾脏病3～5期定义为肾功能减退。

1.2 纳入排除标准 纳入标准：(1)符合ALD诊断标准；(2)随访时间>6个月，临床资料完整的ALD者。排除标准：(1)合并嗜肝病毒感染、药物性、中毒性、遗传代谢性、自身免疫性肝病等肝脏疾病及既往肝移植的患者；(2)基线合并肝癌或其他部位恶性肿瘤的患者；(3)既往患有慢性肾小球肾炎、肾病综合征、免疫性肾病、系统性红斑狼疮、肾毒性药物相关性肾功能减退等肾脏基础疾病的患者；(4)妊娠及哺乳期妇女；(5)基线eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。

1.3 研究方法 以首次发生肾功能减退为随访终点，未发生肾功能减退的患者以本院有检验记录的末次就诊日期为随访终点。记录患者一般资料、病史、血常规、肝肾功能、凝血酶原时间、腹部影像学结果和应用中成药的种类剂量，计算患者在随访期内应用抗肝纤维化中成药(扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸)的累计日剂量(cumulative defined daily doses，cDDD)[5]。服用中药≥180 cDDD的患者归为中药组，服用中药<180 cDDD的患者纳入对照组。

1.4 伦理学审查 本研究获得首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会批准(批号：京地伦科字〔2018〕-第035-01号)。

2 结果

2.1 两组基线情况 共收集患者592例，其中中药组274例(46.3%)，对照组318例(53.7%)。两组基线比较部分变量存在统计学差异，为了保证基线一致，对入组患者进行以基线年龄、ALD类型、随访时间、血清TBil、GGT、PT为因素的1∶1倾向评分匹配，374例患者匹配成功，年龄29～79岁，其中男性367例，女性7例，随访时间36.0(23.0～54.0)个月。中药组及对照组各有187例患者，匹配后两组患者基线资料一致，具有可比性(表1)。

2.2 抗纤维化中成药对于ALD相关肾功能减退的影响 以患者是否在随访期间内发生肾功能减退作为二分类变量，对基础资料及临床检验资料等参数进行Cox单因素分析(表2)，将其中有统计学意义的指标进行多因素分析，提示UA(HR=1.003，95%CI：1.001～1.005，P=0.001)、PT(HR=1.103，95%CI：1.034～1.177，P=0.003)和RDW-CV(HR=1.024，95%CI：1.011～1.038，P<0.001)是ALD发生肾功能减退的独立危险因素，抗肝纤维化中成药(HR=0.170，95%CI：0.053～0.552，P=0.003)是发生肾功能减退的独立保护因素。中药组和对照组各有31例(16.6%)、60例(32.1%)在随访期间发生肾功能减退。通过Kaplan-Meier分析，显示中药组肾功能减退的发生明显低于对照组(χ2=10.263，P=0.001)(图1)。

表1 匹配前后中药组及对照组患者基线情况

为了进一步探究抗肝纤维化中成药应用与肾功能减退的剂量-反应关系，根据患者随访期间服用中药制剂的累计剂量将中药组患者进行亚组分析：中药6～12个月、13～18个月、19～24个月、>24个月。通过Cox单因素分析，提示抗肝纤维化中成药为ALD相关肾功能减退的独立保护因素(P=0.003)，且其保护作用随中药治疗时间延长而愈加明显，在累计应用中药治疗>24个月时效果最佳(HR=0.210，95%CI：0.084～0.525，P=0.001)。

表2 Cox单因素分析肾功能减退的影响因素

2.3 抗纤维化中成药对ALD相关肾功能减退发生时间延后的作用 592例患者中有115例患者发生了肾功能减退。将上述115例患者分为中药组(48例)及对照组(67例)，比较两组基线数据，在年龄、病程、饮酒量、既往史、肝病评分及实验室检查等各方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)。中药组发生肾功能减退中位时间为36个月，对照组为24个月，中药组发生肾功能减退的时间较晚，差异有统计学意义(Z=-2.652，P=0.008)(图2)。

3 讨论

ALD患者中抗肝纤维化中药应用非常普遍[4]。安络化纤丸可显著改善酒精性脂肪肝大鼠的肝损伤[6]，明显降低其血清总胆固醇、转氨酶，减低丙二醛含量[7]。复方鳖甲软肝片可降低ALD大鼠肝组织胶原纤维含量，阻止纤维化发展进程[8]。扶正化瘀胶囊联合腺苷蛋氨酸治疗可改善酒精性肝硬化患者的肝功能及肝纤维化程度，延缓肝硬化进展[9]，其联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗酒精性肝硬化能够有效降低肝脏硬度值、改善肝功能、减轻肝纤维化程度[10]。以上研究证明抗肝纤维化中成药对于ALD治疗有一定的作用。

ALD常并发肾功能减退，尤以酒精性肝硬化患者多见。一方面，晚期慢性肝病患者血流动力学改变导致肾脏血流量减少，引起肾脏血管收缩、灌注不足而造成肾损伤[11]；另一方面，肾脏是仅次于肝脏的酒精代谢器官，长期大量饮酒造成肾脏炎症反应及纤维化[12]。肝病患者并发肾功能减退常起病隐匿，很多患者未出现明显症状，待偶然体检或出现症状而确诊时，肾功能减退已发生进展，临床预后欠佳。因此ALD患者在临床管理中定期评估肾脏功能十分必要。目前针对ALD患者并发肾功能减退的研究逐渐增多，但暂未有可进行针对性干预的药物。

本研究基于北京地坛医院连续8年较大样本量的随访数据，分析比较常用的抗肝纤维化中成药扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和安络化纤丸等对ALD相关肾功能减退的影响。UA、PT和RDW-CV是ALD患者发生相关肾功能减退的独立危险因素，而抗纤维化中成药治疗是预防发生肾功能减退的保护因素，中药组肾功能减退发生率较对照组明显降低15.5%(16.6% vs 32.1%)，发病风险明显下降；并且抗纤维化中成药治疗时间越长，保护作用越明显，同时中药还可延缓肾功能减退发生时间。中医理论认为“肝肾同源”，二脏功能上密切相关，病理上相互影响；抗肝纤维化中成药亦包含了活血化瘀、补肾益气的药物。复方鳖甲软肝片可有效减轻小鼠肾损伤及肾间质纤维化[13]，减少慢性肾衰竭大鼠的肾组织损伤[14]，抑制大鼠肾组织纤维黏连蛋白表达，减缓肾小球硬化发展[15]。扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎相较于单用恩替卡韦组，可显著降低患者肌酐水平，减少单药对肾功能的影响[16]。目前针对中医“肝肾同源”的基础研究逐渐增多，但仍缺乏详细的针对中药治疗ALD相关肾功能减退的机制及靶点研究。

本研究存在下列局限性：(1)为单中心回顾性研究，病例的选择或存在一定偏倚。(2)中药摄入剂量依照医师处方计算，依从性不详，或与患者实际服用剂量有轻微差异。将来仍需前瞻性、设计更加严格的多中心临床研究进一步验证中医药对ALD患者肾功能的保护作用，并开展实验研究，探索其作用机制。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：孟培培负责病例筛选、随访，刘尧负责数据收集、资料分析、撰写论文；周梅月、于浩、杨玉英参与收集数据，协助资料分析；江宇泳负责课题设计、拟定写作思路，指导撰写论文并最后定稿。