肝静脉压力梯度对肝硬化临床终点事件的预测

何福亮，欧晓娟，王 民，张冠华，王 宇

首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心，北京 100050

肝硬化是肝脏疾病的终末阶段，病理表现为肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖等。根据疾病的进展程度，肝硬化可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化通常无明显临床症状，而失代偿期肝硬化以门静脉高压为显著特征，严重终点事件并发症包括食管胃底静脉曲张破裂出血，顽固性胸、腹水，肝肾综合征，门静脉系统血栓，肝衰竭，肝恶性肿瘤等。

门静脉高压是指门静脉系统压力升高，当直接测得门静脉压力(portal vein pressure，PVP)超过22 mm Hg或PVP与下腔静脉压力(inferior vena cava pressure，IVCP)差超过5 mm Hg时，存在门静脉高压[1]。直接测定PVP可准确诊断门静脉高压，但其创伤性大，风险高，临床不易开展。因此，临床上以肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)来评估PVP升高程度。测定HVPG时，将球囊导管置于肝静脉，球囊充盈后，球囊阻断肝静脉与下腔静脉的血流，肝静脉仅与肝窦相通，此时所测得的球囊导管压力为肝静脉楔压(wedged hepatic venous pressure, WHVP)；球囊未充盈时，球囊导管测得的肝静脉压力为肝静脉自由压(free hepatic venous pressure，FHVP)，FHVP与IVCP相当。肝硬化时，由于肝小叶结构改变，肝血窦之间的血液交通停止，因此WHVP在窦性门静脉高压时可代表PVP；这样，WHVP 与FHVP 之间的差值即HVPG与PVP梯度(portal pressure gradient，PPG)相当(注：HVPG=WHVP-FHVP；PPG=PVP-IVCP；HVPG≈PPG)。同时，采用压力梯度的方式可以排除腹腔压力增加(如腹水、肥胖、积气)对血管压力的影响。因此，HVPG被认为是目前评估门静脉高压的“金标准”。HVPG正常值为3～5 mm Hg，当HVPG>5 mm Hg时提示存在门静脉高压。

随着肝硬化疾病进展，PVP进行性升高，腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血及肝性脑病的发生，标志着肝硬化进入失代偿阶段。在这一过程中，HVPG水平的变化可作为肝硬化分期的标准，当HVPG超过12 mm Hg时，提示患者已进入肝硬化失代偿期阶段。许多研究显示，HVPG与众多肝硬化终点事件密切相关。HVPG对临床失代偿期事件、肝脏恶性肿瘤、肝移植和死亡等终点事件的预测均有重要意义[2-3]。

1 HVPG对发生肝硬化失代偿及远期预后的预测

HVPG可用于评估肝硬化的程度。门静脉高压是肝硬化的主要表现之一，当HVPG为6～9 mm Hg时，提示患者处于代偿期肝硬化且存在无症状性门静脉高压, HVPG升高与肝硬化腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血的发生及生存率下降无明显相关性，处于这一阶段的患者，4年后失代偿发生率不足10%[4]，因此也称为轻微门静脉高压阶段。当HVPG≥10 mm Hg时，为显著门静脉高压阶段，约半数患者可出现食管胃底静脉曲张，4年失代偿肝硬化发生率可达40%[3]，且存在静脉曲张的患者更易发生失代偿[5]。Ripoll等[6]研究显示，基线HVPG>10 mm Hg是预测发生失代偿肝硬化的独立危险因素，受试者工作特征曲线下面积为71%，超过了MELD、白蛋白和Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分，且HVPG每增加1 mm Hg，失代偿事件的发生风险可增加11%。2019年的一项研究[5]证实，非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blocker, NSBB)与安慰剂对照治疗临床显著门静脉高压(clinically significant portal hypertension, CSPH)，治疗1年时，HVPG较基线降低10%或低于10 mm Hg的患者，随访3年期间发生失代偿的比例为6%，明显低于未达到以上标准的患者。这也间接说明，HVPG≥10 mm Hg是发生肝硬化失代偿的危险因素。此外，HVPG还与临床常用的CTP分级相关，有研究[7]显示，CTP A、B、C级患者的HVPG分别为(10.5±4.1)mm Hg 、(16.9±2.8)mm Hg和(21.7±5.4)mm Hg，差异有显著性，提示HVPG超过10 mm Hg时可能进入CTP-B级。因此，目前认为HVPG ≥10 mm Hg是预测肝硬化失代偿的最强因子。

NSSB治疗后，HVPG <12 mm Hg或降低20%以上，可明显改善肝硬化患者预后。对于代偿期肝硬化患者，应答者发生失代偿的风险降低65%；对于出现腹水的失代偿期肝硬化患者，应答者发生进一步失代偿(难治性腹水、自发性腹膜炎、静脉曲张出血和肝性脑病)的风险降低73%。由此可见，HVPG <12 mm Hg对预测失代偿和进一步失代偿的发生具有重要意义[8]。

多项研究提示HVPG与肝硬化患者远期预后及死亡有相关性。研究[9-10]显示HVPG≥16 mm Hg与患者病死率升高相关。Kim等[11]一项评估HVPG在预测失代偿期肝硬化患者长期病死率的研究显示，无腹水组患者1年和2年病死率，低HVPG组分别为1.9%和11.9%，高HVPG组分别为16.2%和29.4%。腹水组患者低HVPG组1年和2年病死率分别为3.9%和17.6%，而高HVPG组病死率分别为17.5%和35.2%。无论患者有无腹水，高HVPG组患者病死率均显著大于低HVPG组。Ripoll等[12]发现，肝硬化患者HVPG每增加1 mm Hg，死亡风险增加3%，与HVPG为5 mm Hg的患者相比，HVPG为15 mm Hg的患者死亡风险增加30%。由此可见，HVPG升高是失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素，HVPG≥16 mm Hg时患者死亡风险显著增加，应尽早干预。

2 HVPG预测食管胃底静脉曲张破裂出血的发生

食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压的严重后果。HVPG≥12 mm Hg提示患者可能出现食管胃底静脉曲张破裂出血。研究显示，在失代偿肝硬化患者中，有出血史患者的HVPG显著高于无出血史的患者；同时，HVPG与食管胃底静脉曲张程度呈正相关,内镜下Ⅱ～Ⅲ级静脉曲张患者的HVPG显著高于Ⅰ级静脉曲张患者[13]。一项包括30例肝硬化患者的研究[14]显示，重度、轻度和无静脉曲张患者的HVPG分别为(20.0±7.0)mm Hg、(16.2±4.9) mm Hg和(11.7±3.8)mm Hg，总体之间有显著差异，但重度和轻度之间差异不显著。因此，PVP是否与静脉曲张程度呈正比还需证实，特别应考虑分流因素对HVPG的影响。该研究中，23例患者出现了静脉曲张出血，其HVPG明显高于未出血的患者[(18.4±5.2) mm Hg vs (10.7±3.1) mm Hg]。HVPG还与出血后的病死率有关，当HVPG≥12 mm Hg时，患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血后1年病死率可达10%～30%[15]。HVPG>16 mm Hg提示静脉曲张破裂出血的概率及病死率进一步增加，可达 60%～100%。HVPG≥20 mm Hg提示患者预后不良，如内镜下治疗失败及死亡等[16]。一项针对186例食管胃底静脉曲张破裂出血患者进行二级预防的研究[17]显示，基线HVPG水平的增高与内镜下二级预防后半年和1年内的再出血率呈正相关，HVPG在12～16 mm Hg的患者内镜下治疗1年内再出血率为14.63%, HVPG≥20 mm Hg的患者为34.48%。HVPG>20 mm Hg的患者中，内镜预防治疗1年后41%的患者需要追加内镜和经静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗，即使在TIPS治疗1年后，仍有30%的患者需要追加TIPS治疗甚至肝移植，当HVPG为12～16 mm Hg时，在TIPS治疗后1年，仅有22%的患者需要追加TIPS，且无需肝移值。我国的另一项类似研究[15]显示，基线HVPG>20 mm Hg患者的60、120、180、270 d和1年的再出血风险分别是HVPG<12 mm Hg患者的13.71、6.53、6.53、2.62和2.63倍。提示HVPG>20 mm Hg患者短期内发生再出血的风险更高。当HVPG>22 mm Hg时，肝硬化患者可出现难以控制或反复发生的失代偿期肝硬化并发症，包括顽固性胸腹水、难以控制的食管胃底静脉曲张破裂出血、肝功能严重障碍甚至肝衰竭，1年内非移植病死率达60%～100%等[18-19]。

由此可见，HVPG水平与食管胃底静脉曲张破裂出血的风险呈正相关，HVPG越高，患者的出血、再出血和死亡风险就越高，当HVPG≥12 mm Hg时，提示存在出血风险；HVPG≥16 mm Hg时，出血风险及病死率进一步增加；HVPG≥20 mm Hg，内镜下治疗失败、短期内再出血及死亡风险增加。对于这些患者需要考虑TIPS或肝移植等治疗方式，改善预后。

3 HVPG预测腹水发生

腹水是门静脉高压最常见的并发症。研究[14]显示，肝硬化合并腹水患者的HVPG较无腹水者明显升高，分别为(18.7±4.7)mm Hg和(11.0±5.3)mm Hg。此外，HVPG在无腹水、轻度腹水和重度腹水患者中亦有明显差别，分别为(11.0±5.3)mm Hg、(16.8±2.9) mm Hg和(22.0±5.4)mm Hg。另一项研究[11]结果显示，处于肝硬化3期(有腹水、无静脉曲张破裂出血)患者的HVPG为(17.6±5.9)mm Hg。代偿期肝硬化患者治疗后HVPG下降程度也可预测腹水的发生。早前的一项研究[20]显示，HVPG降低大于10%的患者，约90%的患者不会发生腹水；另一项关于NSBB预防肝硬化由代偿期进展为失代偿期的随机对照试验研究[5]显示，治疗1年后，治疗组中HVPG较基线下降10%或低于10 mm Hg的患者，其肝硬化失代偿发生率显著低于安慰剂组。主要特点为腹水发生率明显下降，但文章未具体列出出现腹水患者的HVPG水平。目前认为，HVPG≥10 mm Hg提示患者有发生腹水的风险。

4 HVPG预测肝性脑病的发生

肝性脑病是肝硬化失代偿表现之一，发生机理主要是氨中毒学说。肝硬化患者发生高氨血症，除了肝脏代谢功能失代偿的原因外，还与门体分流有关，而门体分流则是门静脉高压的结果，因此血氨升高与门静脉高压可能具有相关性。Atef等[21]研究比较了无食管静脉曲张和有食管静脉曲张的肝硬化患者与健康对照组的血氨水平。结果显示，三组间血氨水平有显著差异，以血氨>74.0 μmol/L和>102.0 μmol/L诊断存在或有重度食管静脉曲张的准确性可达91.7%和66.7%。目前关于血氨水平与HVPG关系的研究很少。在一项观察肝组织胶原蛋白面积比例与HVPG相关性的研究中，血氨水平与肝组织中的胶原蛋白面积比例无关，但与患者HVPG呈正相关。此外，Jalan等[22]在利用胆管结扎诱导大鼠肝硬化模型中发现，与对照组相比，使用L-鸟氨酸苯乙酸盐在降低实验组大鼠血氨水平的同时HVPG水平也有明显下降[(14.0±0.6) mm Hg vs (11.0±0.3) mm Hg]。以上研究提示，HVPG与血氨存在一定相关性。但是，目前的研究尚未发现HVPG与肝性脑病存在关联。Sharma等[23]研究了91例CTP A～C级的肝硬化患者，发现HVPG在轻微肝性脑病和没有肝性脑病的患者中没有差异。在另一项30例肝硬化患者的研究[7]中也得到了相同的结果。因此，目前尚未发现HVPG可以预测肝性脑病发生的证据。

5 HVPG预测肝细胞癌(HCC)

HCC是肝硬化的重要终点事件。此前研究[24-25]显示，HVPG<10 mm Hg的HCC患者,手术切除后发生肝功能失代偿风险较低，而HVPG≥10 mm Hg为HCC切除的禁忌证。近年来研究发现，HVPG也可以预测HCC的发生。Ripoll等[26]发现HVPG≥10 mm Hg肝硬化患者HCC发生率是HVPG<10 mm Hg患者的6倍。Suk等[27]研究也发现，HVPG≥12 mm Hg增加了肝硬化患者HCC的发生。同时，一项纳入了170例患者的韩国研究[28]发现，HVPG≥16 mm Hg是HCC发生的独立危险因素。HVPG为何与HCC有关，目前尚不清楚，可能因为两者都与肝脏血管新生和胶原沉积有关[29]。这也许可通过索拉非尼对PVP的影响获得一些线索。该药通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体及Raf/Mek/Erk信号系统来抑制肿瘤的生长和新生血管形成，可以抑制肿瘤生长，动物模型研究显示，其对HVPG有降低作用，但基于临床患者的研究数量较少、样本量低，尚需进一步证实[30]。

6 HVPG预测肝移植患者预后

一项纳入了15项研究的Meta分析[8]显示，移植前予以NSBB治疗的患者，HVPG降至10 mm Hg，可显著降低移植后并发症、死亡及再移植发生率。另一项回顾性分析显示，HVPG对等待肝移植患者生存率有预测价值，术前HVPG每增加1 mm Hg，肝移植术后患者死亡风险增加3%[12]。此外，移植术前的HVPG水平可用来评估移植肝脏的血供情况。研究显示，术前HVPG≥16 mm Hg患者，术后门静脉血流量高于术前HVPG<16 mm Hg患者，但其术后肝脏的动脉血流量低于术前HVPG<16 mm Hg患者；术前HVPG≥16 mm Hg患者术后发生腹水的风险更高；而两者术后1年的移植物存活率相同。HVPG作为常规术前评估手段，可辅助活体肝移植手术设计，以防止发生小肝综合征等并发症[31]。

7 HVPG评估门静脉高压药物治疗效果

通过药物将HVPG降至12 mm Hg以下会使食管胃底静脉曲张萎缩，几乎无破裂出血风险，若不能降至12 mm Hg以下，HVPG降低超过基线水平20%也被认为是食管胃底静脉曲张破裂出血的保护因素。因此，经过治疗 HVPG降至12 mm Hg以下或者HVPG降低超过基线水平20%者被认为药物应答[32]。

HVPG不仅可用于预测静脉曲张破裂出血，而且对门静脉高压的药物治疗，特别是对NSBB的疗效评价有积极作用。Villanueva等[33]在一项前瞻性多中心研究中发现，HVPG≥10 mm Hg的患者使用普萘洛尔降低门静脉压效果优于HVPG<10 mm Hg的患者。肝硬化晚期门静脉高压以内脏血管舒张和高动力循环为主，NSBB治疗效果更佳。研究[34-35]发现HVPG在评估NSBB治疗后食管胃底静脉曲张破裂出血风险中有重要作用，药物治疗应答者出血风险显著降低。然而对于非应答者的药物治疗仍需要临床进一步研究。

对于门静脉高压患者，服用降低PVP的药物后，HVPG降至12 mm Hg以下或较基线水平减低20%以上，视为存在药物应答，临床疗效与门静脉分流手术相当。目前，HVPG的变化程度被认为是评估门静脉高压药物治疗效果的“金标准”。因此，在临床工作中，可借助HVPG的变化对NSBB、他汀类药物降低PVP的效果进行评价。

8 HVPG与其他肝功能评价指标

尽管HVPG是评价门静脉高压程度的“金标准”，但临床工作中需要综合HVPG、Child-Pugh评分、MELD评分、内镜等多项指标综合评估患者病情，做出对患者最有益的治疗选择。Ramanathan等[7]发现，Child-Pugh C级患者HVPG显著高于A级、B级(分别为21.8、16.9、10.5 mm Hg)。而HVPG对失代偿期肝硬化患者死亡的预测存在争议。Lee等[36]于2009年的研究显示，HVPG和MELD评分均为失代偿期肝硬化患者死亡的独立预测因素。然而该团队2012年的研究[37]结论为MELD评分是预测失代偿期肝硬化患者12个月死亡的最佳预测因素而非HVPG。同样，Ripoll等[38]纳入了117例患者，发现HVPG及MELD评分均为肝硬化患者失代偿的独立预测因素，但MELD预测失代偿期肝硬化患者的死亡明显优于HVPG。

9 HVPG的不足及无创HVPG进展

HVPG测定虽然较PPG测定创伤小，但仍为有创操作，测量过程中可能损伤静脉及肝组织，需要操作者具备一定的经验。HVPG在同一名患者需要多次测量以评估病情进展，更增加了操作的风险。更重要的是，操作过程需要严谨规范，否则会影响检测结果。为此，我国出台了相关专家共识[39]。该共识[39]指出，为保证HVPG测定的准确性，测定时应注意以下几点：(1) 术中应测量右心房压力及肝后段下腔静脉压力，明确有无心源性门静脉高压。(2)术中应行下腔静脉造影、肝静脉造影检查，确认下腔静脉、肝静脉通畅，无狭窄、血栓、占位等。(3)测量FHVP时，球囊导管头端应置于肝静脉与下腔静脉开口处2～4 cm，避免FHVP与IVCP差异过大(<2 mm Hg)。(4)测量WHVP时，球囊打起后，向导管内注入5 ml对比剂进行观察，排除肝静脉交通支存在，以免影响测量结果(图1)。

无创方法评估门静脉高压程度来代替HVPG一直为国内外临床研究的热点。近年来我国学者在该领域取得了显著成绩。中国门静脉高压诊断与监测研究组 (CHESS)的一项基于患者超声、CT及血流动力学参数模拟HVPG的多中心研究[40]，共纳入102例患者，研究显示在CSPH患者(HVPG>10 mm Hg)中，经模型计算出的模拟HVPG(vHVPG)与HVPG有显著相关性，从而提出了一种基于三维模型重建(解剖学)和流体力学计算(功能学)的模拟HVPG检测新技术。其后续研究，基于CT影像组学建模预测HVPG(rHVPG)，共纳入我国385例患者，通过训练队列建模和四个独立外部队列验证，建立了一种基于影像组学的肝硬化CSPH检测技术[41]。在前期研究基础上，研究组提出了基于CT或者MR的无创预测CSPH的方法，在临床中有积极意义[42]。

总之，HVPG是门静脉高压风险评估的有效方法，是目前评估门静脉高压严重程度的“金标准”。HVPG对失代偿期及代偿期肝硬化终点事件如出血、肝恶性肿瘤、死亡等具有重要的预测作用，并可用于门静脉高压药物疗效的评价。但其为有创操作，应由技术熟练的医生进行操作。同时，在临床工作中应将HVPG、MELD评分、Child-Pugh分级、肝弹性等多种手段结合综合判断门静脉高压患者预后，制订合理的诊疗方案。此外，鉴于其有创性等不足，应尽快研究出简便、无创、廉价的门静脉高压评价方法以满足临床需要。