一锅煮合成伊马替尼

姚 彤

(连云港杰瑞药业有限公司，江苏 连云港 222000)

甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)。

图1 伊马替尼结构Fig.1 The Chemical structure of imatinib

伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的母核，属于酰胺类化合物，多篇文献曾报道其合成[1-4]，但通过4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸(伊马替尼酸)和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马替尼胺)进行酰胺化反应得到较为常见。伊马替尼酰胺化反应有多种方法，方法一：伊马替尼酸和伊马替尼胺在有机溶剂中和吡啶的催化下，于50～90 ℃下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼[5]；方法二：在缩合剂二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺催化下，伊马替尼酸和伊马替尼胺缩合制备得到伊马替尼[6]；方法三：伊马替尼酸和氯化亚砜在回流反应后抽滤得到伊马替尼酰氯，伊马替尼酰氯作为中间体与伊马替尼胺在吡啶中反应得到伊马替尼[7-9]。

本文综合参考以上文献，以伊马替尼酸和伊马替尼胺(N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶)为原料，采用氯化亚砜作为氯代试剂，通过一锅煮方法合成了伊马替尼，该方法生产成本低、条件温和、节能环保、操作方便、适合工业化生产。

1 实 验

1.1 反应方程式仪器与试剂

图2 反应方程式Fig.2 The synthesis route of imatinib

1.2 仪器与试剂

仪器： WRS-1B 数字熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；核磁共振仪 (四甲基硅烷为内标)，德国 Bruker-Daltonik公司；DF-101S型集热式磁力加热搅拌器，河南巩义市予华仪器有限责任有限公司。

试剂：伊马替尼酸(工业品)；伊马替尼胺、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、三乙胺(以上试剂均为AR)。

1.3 实验步骤

在1000 mL的三口瓶上安装好机械搅拌器、温度计和回流冷凝器，加入31.6 g(100 mmol)伊马替尼酸和三乙胺22.2 g(220 mmol)，而后加入900 mL二氯甲烷，室温搅拌反应，反应40 min后，加入13.0 g (110 mmol)氯化亚砜继续室温反应4 h，TLC检测反应完全时加入25.0 g(90 mmol)伊马替尼胺和22.2 g(220 mmol)三乙胺，继续室温反应6～8 h后，HPLC检测反应，直至伊马替尼胺完全反应，抽滤，所得滤饼用20%稀盐酸溶解，而后用20%氢氧化钠水溶液调节pH值为9～10，再加入无水乙醇50 mL，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，干燥，得40.7 g 伊马替尼粗品，产品收率为91.6%，纯度为99.3%(HPLC面积归一化法)。

2 结果与讨论

2.1 氯代试剂种类对反应的影响

首先以伊马替尼酸为原料，对其氯代反应条件进行优化。固定反应条件：n(伊马替尼酸):n(氯代试剂)=1.0:1.2，反应温度为室温(10～30 ℃)，反应溶剂为二氯甲烷。结果见表1。

表1 不同氯代试剂对产品收率和纯度的影响Table 1 The impact of different chlorination agents on the yield and purity of imatinb

从表1可以看出，当氯代试剂为三氯化磷时，反应收率为85.6%，氯代试剂为草酰氯时，反应收率仅为67.8%，而用氯化亚砜反应时，反应收率高达91.3%，且用氯化亚砜反应后产品中不会引入杂质，反应副产物为氯化氢和二氧化硫，不会影响产品质量，用三氯化磷时，产品中会残留磷酸盐。因此，氯代试剂选氯化亚砜。

2.2 氯化亚砜用量对反应的影响

固定反应条件：氯代试剂为氯化亚砜，反应温度为室温(10～30 ℃)，反应溶剂为二氯甲烷。氯化亚砜用量对反应收率影响较大，本研究对比不同氯化亚砜比例对产品质量和收率的影响。结果见表2。

表2 氯化亚砜用量对纯度和收率的影响Table 2 The impact of different amount of thionyl chloride on the yield and purity of imatinib

从表2可看出，当氯代试剂用量为伊马替尼酸的1.2～1.4当量时，产品收率均能达到91%左右，而氯化亚砜用量为1.0当量和1.6当量时，产品收率均低于90%，从成本和收率综合考虑，选取1.2当量为最佳用量。

2.3 反应溶剂对反应的影响

在其他反应条件不变情况下，改变有机溶剂类型，反应结果见表三。当反应溶剂为二氯甲烷时，收率可达到91.7%，当溶剂为三氯甲烷时，收率为90.8%，而当反应溶剂为正己烷时，反应收率仅仅为70.4%。二氯甲烷和三氯甲烷极性相近，虽两者收率接近，但用三氯甲烷时，一方面生产成本较高；另一方面，用三氯甲烷生产时，溶剂毒性较大，不适合工业化生产；而正己烷极性较小，不能很好溶解反应物料，因此反应收率极低。

表3 不同溶剂对收率和纯度的影响Table 3 The impact of different solvents on the yield and purity of imatinib

2.4 反应温度对反应的影响

一般反应随反应温度的升高，反应速度明显加快，但在用氯化亚砜做反应溶剂时，反应温度为10 ℃、30 ℃和50 ℃时，反应10～12 h均以较高收率得到伊马替尼，不同温度反应时收率和时间差异不大，考虑到节能环保，最终选择该反应温度为10～30 ℃。

表4 不同温度对反应收率和纯度的影响Table 4 The impact of different reaction temperature on the yield and purity of imatinib

3 结 论

本论文研究了“一锅煮”法合成伊马替尼的新工艺，结论如下。

(1)在氯化亚砜、草酰氯和三氯化磷三个氯代试剂中，氯化亚砜在该反应中活性最好，室温下即可将伊马替尼酸彻底氯代，产品收率高，且反应后无磷酸等杂质残留；

(2)通过反应投料比实验发现，n(伊马替尼酸):n(氯代试剂)=1.0:1.2，反应收率最优，能达到91.3%；

(3)通过对二氯甲烷、三氯甲烷和正己烷三个溶剂的筛选，发现用二氯甲烷反应时收率最高，安全、环保，适合工业化生产；

(4)用氯化亚砜做氯代试剂、二氯甲烷做反应溶剂时，室温(10～30 ℃)下即可以较高收率得到伊马替尼。