沙库巴曲缬沙坦钠对慢性心力衰竭患者的影响研究

李萍，梁磊，李献良，崔美平，路长鸿，姜先雁，王松涛，郭晓

在我国老年人群中，慢性心力衰竭具有较高的发病率及病死率[1]，其是由多种因素引起的心脏结构、功能改变，是心脏疾病最主要的死因之一[2]。心脏持续在各种超负荷及化学等不良因素刺激下会进入失代偿期，最终导致心力衰竭[3-4]。近年随着中国人口老龄化的不断加剧，目前心力衰竭患者已达450万[5]，因此，提高患者预后、降低病死率成为心力衰竭的研究重点。目前，临床常用的“金三角”方案〔包括β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及醛固酮受体阻滞剂〕可在一定程度上提高患者生存率[6]，但治疗效果仍不能令人满意[7]。双效神经激素调节剂沙库巴曲缬沙坦钠是一种血管紧张素受体-脑咖啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，作为一种新型药物其在临床的用药经验较少。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦钠对慢性心力衰竭患者的影响，为慢性心力衰竭的治疗提供一定借鉴价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月—2018年9月青岛阜外心血管病医院收治的慢性心力衰竭患者106例，均符合中华医学会心血管病学分会制定的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[7]中慢性心力衰竭的诊断标准。按照随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，各53例。对照组患者中男27例，女26例；年龄55～78岁，平均年龄（68.1±5.4）岁；病程2～6年，平均病程（3.3±1.2）年；纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级25例，Ⅳ级14例。观察组患者中男28例，女25例；年龄54～79岁，平均年龄（67.5±5.2）岁；病程2～6年，平均病程（3.3±1.2）年；NYHA分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级26例，Ⅳ级11例。两组患者性别（χ2=0.038）、年龄（t=0.563）、病程（t=0）及NYHA分级（u=0.513）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经青岛阜外心血管病医院医学伦理委员会审核批准，所有患者同意参加本研究。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）左心室射血分数（LVEF）≤40%；（2）年龄≥18岁。排除标准：（1）合并急性心肌梗死、心绞痛者；（2）合并重度肝、肾功能损伤；（3）对沙库巴曲缬沙坦钠及依那普利过敏或不耐受者；（4）需要进行手术的瓣膜性心脏病者；（5）妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 两组患者均给予呋塞米注射液、螺内酯、酒石酸美托洛尔、单硝酸异山梨酯等药物进行常规治疗。对照组患者在常规治疗基础上给予依那普利（上海现代制药股份有限公司生产，国药准字H31021937，规格：5 mg×16片）口服，初始剂量5 mg/次，1次/d，并根据血压逐渐酌情增加至10 mg/d，分2次服用。观察组患者在常规治疗基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片（Novartis Pharma Stein AG生产，国药准字H20170344，规格：50 mg×28片）口服，起始剂量100 mg/次，2次/d，2～4周后根据患者耐受情况增加剂量至200 mg/次，2次/d，维持治疗。两组患者均治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 心功能指标 分别于治疗前后采用心脏超声诊断仪检测两组患者的心功能指标，包括LVEF、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）及左心房内经（left atrium diameter，LAD）。

1.4.2 血压及肾功能指标 分别于治疗前后测量两组患者的血压，测量方法为：患者休息30 min后，使用HEM-7051欧姆龙电子血压计（日本欧姆龙有限公司生产）测量患者坐位血压3次，取3次收缩压的平均值。分别于治疗前后抽取两组患者静脉血，采用日立7180全自动生化分析仪检测血肌酐和血钾，采用MDRD公式计算估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR），eGFR=1.86×血肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742（女性）。

1.4.3 运动耐力及日常生活能力 分别于治疗前后采用6 min步行试验检测两组患者的运动耐力，采用Batherl指数评分评估患者日常生活能力，6 min步行试验参考BITTNER等[8]的研究方法：在长30 m的直走廊中，两端及中间各放一把椅子，用作标记及患者休息。患者在30 m走廊里尽最大可能地走，记录6 min内患者可完成的最远距离。Batherl指数总分100分，得分越高表示日常生活能力越强。

1.4.4 微 小 RNA-451a（miRNA-451a） 相 对 表 达量、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） 治疗前及治疗后次日清晨抽取两组患者空腹肘静脉血，4 ℃ 12 000 r/min离心15 min，取血清。采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRTPCR）检测患者miRNA-451a相对表达量，采用Trizol试剂（购于上海碧云天生物技术有限公司）提取细胞总RNA，将RNA反转录为cDNA，以U-6为内参，进行qRT-PCR。U-6上游引物序列：5'-TCCGATTCGTGAAGCGTTC-3'，下游引物序列：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'；miRNA-451a上游引物序列：5'-TCCGATTGAGTCATTACCAT-3'，下游引物序列：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'。反应条件：95 ℃3 min，95 ℃ 3 s，55 ℃ 3 s，共行 40 个循环；30 ℃ 3 s。采用2-ΔΔCT计算miRNA-451a相对表达量。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者MMP-9。

1.4.5 再入院率、病死率及不良反应 观察治疗期间两组患者再入院率、病死率及不良反应发生情况，其中病死率包括心源性死亡及全因死亡；不良反应主要包括症状性低血压、肾功能损伤等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能指标 两组患者治疗前LVEF、LVEDD及治疗前后LAD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者治疗后LVEF高于对照组，LVEDD小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 血压及肾功能指标 两组患者治疗前后收缩压、eGFR、血钾比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 6 min步行距离及Batherl指数评分 两组患者治疗前6 min步行距离、Batherl指数评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后6 min步行距离长于对照组，Batherl指数评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 miRNA-451a相对表达量、MMP-9 两组患者治疗前miRNA-451a相对表达量、MMP-9比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后miRNA-451a相对表达量高于对照组，MMP-9低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 再入院率、病死率及不良反应 治疗期间，观察组患者再入院率高于对照组，咳嗽发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者心源性死亡率、全因死亡率及症状性低血压、肾功能损伤、高钾血症、轻度血管性水肿发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

表1 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表1 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径，LAD=左心房内经

组别 例数LVEF（%） LVEDD（mm） LAD（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 33.8±4.9 43.8±5.3 65.5±4.0 58.6±5.3 37.7±4.8 36.8±4.0观察组 53 33.9±4.8 51.3±5.4 65.3±3.9 55.3±5.3 37.8±4.8 36.4±3.8 t值 0.064 7.228 0.197 3.214 0.183 0.607 P值 0.949 ＜0.001 0.844 0.002 0.856 0.545

表2 两组患者治疗前后血压及肾功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and renal function indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血压及肾功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and renal function indexes between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；eGFR=估算肾小球滤过率

组别 例数收缩压（mm Hg） eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 血钾（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 136±10 123±7 72.5±14.0 71.6±12.3 3.97±0.29 3.89±0.27观察组 53 137±10 121±7 72.3±13.9 71.3±12.7 4.02±0.30 3.94±0.29 t值 0.392 1.020 0.055 0.144 0.872 0.919 P值 0.696 0.310 0.956 0.886 0.385 0.360

表3 两组患者治疗前后6 min步行距离、Batherl指数评分比较（±s）Table 3 Comparison of 6-minute walking distance and Batherl index score between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后6 min步行距离、Batherl指数评分比较（±s）Table 3 Comparison of 6-minute walking distance and Batherl index score between the two groups before and after treatment

组别 例数 6 min步行距离（m） Batherl指数评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 235±34 273±43 64.4±5.2 74.5±6.1观察组 53 233±36 325±51 64.5±5.3 82.3±7.2 t值 0.290 5.713 0.118 5.993 P值 0.773 ＜0.001 0.907 ＜0.001

表4 两组患者治疗前后miRNA-451a相对表达量、MMP-9比较（±s）Table 4 Comparison of relative expression of miRNA-451a and MMP-9 between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后miRNA-451a相对表达量、MMP-9比较（±s）Table 4 Comparison of relative expression of miRNA-451a and MMP-9 between the two groups before and after treatment

注：miRNA-451a=微小RNA-451a，MMP-9=基质金属蛋白酶9

组别 例数 miRNA-451a相对表达量 MMP-9（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 3.1±0.2 4.3±0.2 148±38 122±24观察组 53 3.1±0.2 4.7±0.3 149±38 101±22 t值 0.312 8.808 0.153 4.528 P值 0.756 ＜0.001 0.879 ＜0.001

表5 两组患者治疗期间再入院率、病死率及不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of readmission rate，mortality rate and incidence of adverse reactions between the two groups during treatment

3 讨论

近年来，由于人们生活水平及生活方式的改变，我国高血压、心脏病等发病率呈上升趋势，而各种类型的心脏疾病发展到一定阶段均可导致慢性心力衰竭[9]。因此我国慢性心力衰竭的患病率不断升高，严重影响了患者的生活质量，同时也给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担[10]。

沙库巴曲缬沙坦钠是由沙库巴曲与缬沙坦结合而成的钠盐复合物，可作用于脑啡肽酶和肾素-血管紧张素受体[11]。缬沙坦可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），减轻机体炎性反应与氧化应激，抑制心肌细胞凋亡；沙库巴曲可抑制脑啡肽酶对多种内源性血管活性肽蛋白酶的降解，提高脑钠肽水平。脑钠肽在维持机体血压稳定、水盐平衡中具有重要作用[12]，同时其对于血管紧张素Ⅱ受体和中性内肽酶具有抑制作用，从而舒张血管，防止心血管重构[13-14]。

本研究采用沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭患者，结果显示，观察组患者治疗后LVEF高于对照组，LVEDD小于对照组，治疗前后两组LAD比较差异无统计学意义，与岳巧霞等[15]研究结果一致。提示与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠能有效促进慢性心力衰竭患者心功能恢复，可能是沙库巴曲缬沙坦钠发挥了沙库巴曲和缬沙坦的互补作用机制，同时阻断RAAS和脑啡肽，并利用沙库巴曲和缬沙坦的协同作用促进钠排出及血管舒张，从而有效改善患者心功能[16-17]。本研究结果显示，两组患者治疗前后收缩压、eGFR及血钾间无统计学差异。国外一项研究表明，32例患者经过沙库巴曲缬沙坦钠治疗8周后，血压、血钾及eGFR无明显改变[18]，本研究结果与之一致，提示沙库巴曲缬沙坦钠不会导致高钾血症及肾功能下降。

有研究表明，心力衰竭患者miRNA-451a相对表达量随病情进展而降低，且miRNA-451a可调控心力衰竭患者MMP-9，从而参与慢性心力衰竭的发生发展过程[19]。MMP-9受多种miRNA的调节，可参与疾病的发生、发展。MMP-9的活化对心肌细胞和内皮细胞凋亡相关的心室重建具有重要作用。本研究结果显示，观察组患者治疗后miRNA-451a相对表达量高于对照组，MMP-9低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦钠可提高慢性心力衰竭患者miRNA-451a相对表达量，降低患者MMP-9，从而控制病情进展。但目前对沙库巴曲缬沙坦钠提高miRNA-451a表达的相关机制尚不明确，需要更深入的研究进一步证实。

本研究结果显示，观察组患者治疗后6 min步行距离长于对照组，Batherl指数评分高于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦钠可有效改善慢性心力衰竭患者的运动耐力及日常生活能力。本研究结果显示，观察组患者治疗期间再入院率高于对照组，咳嗽发生率低于对照组，两组患者心源性死亡率、全因死亡率及其他不良反应发生率间无统计学差异，提示沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭的不良反应少，安全性高。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠能有效改善慢性心力衰竭患者心功能，提高患者运动耐力、日常生活能力及miRNA-451a相对表达量，降低MMP-9，且安全性高，未增加患者不良反应及病死率。但由于本研究样本量小，观察时间短，未对沙库巴曲缬沙坦钠导致患者再入院率升高的原因进行分析，因此沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭患者的远期疗效有待临床进一步研究证实。

作者贡献：李萍、梁磊进行文章的构思与设计；李献良、崔美平进行研究的实施与可行性分析；李萍、路长鸿、姜先雁进行数据收集、整理；王松涛进行统计学处理；李萍进行结果的分析与解释，撰写论文；路长鸿、姜先雁、王松涛进行论文的修订；郭晓负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。