缺血性脑卒中后胃肠道并发症的研究进展

巩雷

【关键词】 缺血性脑卒中;吞咽困难;大小便失禁;胃肠道出血;感染;内脏栓塞

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.085

缺血性脑卒中为老年人高发疾病且是其死亡的重要原因， 亦是成年人丧失劳动能力致残的首要病因。脑卒中后胃肠道并发症比较常见， 超过半数的脑卒中患者具有吞咽困难、便秘、大小便失禁、胃肠道出血等症状。胃肠道并发症可使患者住院时间延长， 导致其他并发症的发生和发展， 增加脑卒中患者死亡率。全球每年大约新增1700万例脑卒中患者， 是公共健康卫生面临的主要难题。脑卒中患者多数可发展为永久性残疾或死亡。虽然近几年全球脑卒中患者死亡率轻微下降， 但发病率却在增加。脑卒中后的并发症如肺炎和深静脉血栓的研究比较多， 但胃肠道并发症受到的关注较少。>50%的脑卒中患者具有吞咽困难、便秘和胃肠道出血表现。胃肠道并发症会延长患者住院时间、增加患者依赖程度或导致神经学治疗结果不良甚至死亡。

1 吞咽困难

吞咽困难为最常见且研究较多的缺血性脑卒中相关胃肠道并发症。大约有30%～70%的缺血性脑卒中患者会表现出某种神经源性吞咽困难。吞咽困难成为脑卒中后营养不良和肺炎的重要诱因以及脑卒中后死亡的主要原因。有研究表明缺血性脑卒中患者死亡率和致残率与吞咽困难发展具有独立相关性。脑卒中后吞咽困难患者的口腔或咽部吞咽時间会受到影响。咽部运输时间的延长与吸入性风险增加具有相关性[1]。

脑缺血症状可以导致脑-肠轴路线中断并导致各种控制胃肠道功能的神经回路发生改变。利用功能性影像对控制胃肠道的脑皮质-髓质回路进行研究， 发现多灶性双侧神经回路没有明显的半球优势。大脑中动脉阻塞缺血性脑卒中或双侧脑半球引起的缺血性脑卒中与吞咽困难及其相关症状高发病率和严重性具有相关性， 在脑干、岛叶皮质、内囊损害的脑卒中患者中吸入风险更为常见。

脑卒中后吞咽困难的治疗：脑卒中后吞咽困难治疗适用选择非常有限， 经颅磁刺激（TMS）在某些研究得到应用。在对126例吞咽困难的单侧半球缺血性脑卒中患者进行的研究中发现， 患者随机接受影响运动皮质的重复性经颅磁刺激可显著地改善吞咽困难的症状。另一项研究对114例亚急性单侧大脑半球梗死和吞咽困难患者随机接受吞咽功能的感觉运动皮质区域阳极经颅直流电刺激后， 发现经颅直流电刺激（tDCS）组患者在吞咽困难和严重性评分方面具有双倍改善。对120例脑卒中后吞咽困难患者的舌骨上肌进行功能性磁刺激也可以降低咽部运输时间。

脑卒中后肺炎病因通常被认为是在患者意识改变、吞咽困难和不能经口进食食物的情况下发生的口腔内容物吸入。不同的医疗康复机构脑卒中后肺炎的发病率也不相同， 发病率大约在4%～50%。虽然有研究提出脑卒中诱导性免疫抑制会促进脑卒中后肺炎的发生， 但吞咽困难仍被考虑为脑卒中后肺炎发生的一个重要风险因素。其他的风险因素包括致残疾评分值较高、机械性通气、男性患者、心房颤动、发音困难、糖尿病、吸烟史、白蛋白较低等。脑卒中后发生肺炎而发烧、水电解质紊乱、缺氧， 恶化脑卒中临床治疗结果。

吞咽困难筛查：吞咽评估、视频透视评价、美国国立卫生院卒中量表评分（NIHSS）评分≥12分、两侧脑半球进行脑卒中位置定位对预测脑卒中后吞咽困难均具有作用。对15所急性护理中心、2329例脑卒中患者进行的汇总研究发现， 吞咽困难筛查方案可降低吸入性肺炎发生率（从5.4%降至2.4%）。对>2000例脑卒中患者所进行的非随机性、单中心研究也得到相似的结果。筛查结果能够提供关于脑卒中急性期治疗的具体建议， 鼻胃管或胃十二指肠管可以插入提供食物并且方便药物应用。一项多中心、随机控制试验发现鼻饲管应用降低死亡风险， 促进功能性治疗结果， 但鼻胃管并不能消除吸入性肺炎的风险[2]。

2 胃肠道动力产生改变

除了吞咽困难和口咽随意运动改变之外， 有研究发现胃肠道蠕动改变在缺血性脑卒中后比较广泛。在对235例脑卒中患者进行的压力测试研究中发现124例患者的下端食管下端括约肌功能低于正常人群压力值， 30例患者的上段食管括约肌功能降低。这些改变可导致吸入性风险、呕吐或鼻饲管插入失败。胃排空功能发生改变可减少药物吸收， 在对112例急性缺血性脑卒中患者进行的研究发现口服对乙酰氨基酚达到峰浓度和最低峰浓度的时间比正常对照组长。缺血性脑卒中后影响具体区域（如双侧小脑后下动脉区域）梗死导致胃肠道运动性深度受损， 不同皮层区域和髓核的损伤可影响括约肌功能和自主神经系统的调节， 可能成为胃肠道运动发生改变的原因。研究者通过大鼠缺血性脑损伤模型发现小肠广泛性黏膜损伤伴随着胃肠道运动性降低和血清生长素水平上升猜测神经激素的失调/紊乱会部分促成这些改变[3]。

打嗝（Hiccups）与缺血性脑卒中也具有联系。横膈膜、迷走神经和交感神经反射通过中脑进行调节。脑桥和小脑幕缺血性脑卒中或与持久性、顽固性打嗝相关（持久性打嗝定义为打嗝48 h;顽固性打嗝时间定义为2个月）。一项回顾性研究发现270例患者只有3例患者在脑卒中后具有持久性打嗝症状， 并且这些患者具有显著的并发症， 包括吸入性肺炎、呼吸停止和营养衰竭。氯丙臻被药物监督管理局（FDA）批准用于治疗打嗝， 但其镇静的副作用限制其应用。其他药物有巴氯芬、氟哌啶醇和卡马西平。

3 便秘和大便失禁

便秘为中枢神经系统疾病患者包括缺血性脑卒中患者的常见症状。缺血性脑卒中后便秘的发病率可发生变化， 在第4周可高达55%， 在3个月后发病率可为30%。康复机构的脑卒中后患者中便秘发病率也是非常高， 接近80%[4]。

由于便秘症状具有内在主观性成分， 因此便秘不具有特征性， 只能通过服用泻药史或正规标准如罗马Ⅱ期标准发现患者便秘。便秘产生原因：患者固定不动、水分摄入不足、患者意识降低、结肠收缩力异常或药物副作用。脑卒中后便秘发展与神经学治疗结果不良、依赖程度增加、住院时间延长相联系。

脑卒中后便秘的治疗模式不同， 指导方针仅做为预防便秘的总体建议。饮食调节、服用轻度泻药、促进胃肠动力药和灌肠比较普遍， 但证明这些措施有效的证据较少， 其他干预措施包括肠内葡萄糖营养或应用苏打水。骶神经刺激为实验性干预， 还没有在脑卒中后患者中进行实验。结肠造口术仅用于多数严重的或丧失能力的脑卒中患者。

大便失禁在脑卒中后也比较常见， 发病率约在10%～40%， 但大便失禁比于尿失禁受到的關注较少。尿失禁病例多数为短暂性的， 但大便失禁能够在缺血性脑卒中幸存者中持续较长时间。一项大型流行病学研究发现脑卒中后大便失禁的发生率分别为30%（脑卒中后7～10 d内）、11%（3个月内）、11%（1年后）和15%（3年后）[17]。脑卒中康复机构中心的住院患者大便失禁发生率为40%， 且多数为老年人。对1483例卧床脑卒中幸存者进行的调查发现重度大便失禁发生率在5%左右， 与非脑卒中者相比其发病率增长近4倍[18]。

在对135例脑卒中患者进行的早期队列研究中发现14%的患者具有大便失禁， 固定不动和依赖性为主要因素。脑卒中后大便失禁发展直接的相关因素包括：年龄增大、脑卒中严重程度、糖尿病和导致残疾的共病现象等。尿失禁为脑卒中后另一项常见并发症， 与大便失禁具有紧密联系， 尿失禁的存在对于大便失禁是一个强有力的预测因素。大便失禁的存在与脑卒中后1年内的死亡率增加紧密联系， 但因果关系难以确定[5]。

4 胃肠道出血

胃十二指肠溃疡和胃肠道出血为缺血性脑卒中的急性和慢性阶段中常见并发症， 与治疗结果不良具有相关性。脑卒中后胃肠道出血的原因未明， 研究直观地归咎于应激性溃疡， 但是在内镜下胃食管糜烂和出血性胃炎也较常见。一项对6853例脑卒中患者进行的回顾性研究发现1.5%的急性缺血性脑卒中患者在住院期间经历过胃肠道出血， 其中0.5%的患者需要输血。对符合脑卒中诊断标准进入重症监护病房的患者中研究发现胃肠道出血发病率接近8%， 溃疡发病率接近44%。对脑卒中患者进行尸检发现接近20%的病例胃肠道内具有大量出血。

除了压力和抗血小板之外， 全身性炎症与氧化应激被认为脑卒中后胃肠道黏膜损伤可能的病因。胃黏膜水肿、裂片形出血、糜烂还有黏膜内皮细胞坏死和炎性细胞浸润在大鼠大脑中动脉阻塞模型建成48 h后非常明显， 抗氧化剂和一氧化氮通路抑制剂可抑制脑卒中后溃疡发生[6， 7]。

脑卒中后引起胃肠道出血风险因素有消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、癌症等病史、脑卒中严重程度、大脑中动脉梗死、肾脏或肝脏功能紊乱、年龄等因素。胃肠道出血与医院死亡率、6个月后死亡率和出院后严重依赖性具有独立相关性。

缺血性脑卒中患者胃十二指肠溃疡和胃肠道出血治疗对抗血小板药物进行谨慎选择， 预防二次脑卒中。有研究表明西洛他唑与阿司匹林相比更少引起胃肠道出血事件， 虽然西洛他唑具有其他胃肠道（GI）不良反应的更高发病率。阿司匹林联合双嘧达膜或阿司匹林联合氯吡格雷比单一疗法更容易引起胃肠道出血。在非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中预防背景下， 新型口服抗凝药引进临床实践也可以引起胃肠道出血发生率变化。阿哌沙班试验引起的胃肠道出血事件较低， 利伐沙班和达比加群试验的最有效剂量150 mg胃肠道出血轻微与华法林相比[8]。

5 黏膜屏障功能障碍、细菌移位与感染相关

脑卒中后感染非常普遍， 肺炎和泌尿道感染为缺血性脑卒中较普遍的感染并发症。细胞因子介导的炎症反应成为脑卒中后感染（脑卒中后免疫抑制）发展的病因学因素。研究表明缺血性脑卒中诱导广泛的淋巴细胞凋亡和辅助型T细胞（Th）1、Th2细胞因子产生转换导致肺炎和败血症。

有研究表明脑卒中后免疫抑制可影响胃肠道黏膜， 可影响其屏障功能， 导致细菌移位、败血症、全身性感染。大脑中动脉阻塞大鼠模型表明55%的模型在24 h内可产生肠道黏膜损伤和细菌移位并进入血液、肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏和肺脏[9]。

6 内脏栓塞

心因性栓子更有可能成为缺血性脑卒中全身性栓塞的病因。对260例缺血性脑卒中患者进行地连续性解剖发现内脏器官栓塞率为21%。并且其中的76%病例为明确心因性栓子， 梗死大多数为肾脏梗死， 有一小部分为肠系膜梗死。利用弥散加权磁共振腹腔成像在27例急性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作连续性患者研究发现这些患者中有6例具有内脏栓塞包括肾和脾梗死[10]。

在急性脑卒中后胃肠道出血并发症可恶化治疗结果如致残、神经治疗结果不良甚至死亡， 还需要进行进一步的试验研究。

参考文献

[1] Feigin VL， Forouzanfar MH， Krishnamurthi R， et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet， 2019（383）：245-254.

[2] Jauch EC， Saver JL， Adams Jr HP， et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke， 2018（44）：870-947.

[3] Singh S. Dysphagia in stroke patients. Postgraduate Medical Journal， 2006， 82（968）：383-391.

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[5] Galovic M， Leisi N， Müller M， et al. Lesion location predicts transient and extended risk of aspiration after supratentorial ischemic stroke. Stroke， 2018， 44（10）：2760-2767.

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[7] Kumar S， Wagner CW， Frayne C， et al. Noninvasive brain stimulation may improve stroke-related dysphagia a pilot study. Stroke， 2011， 42（4）：1035-1040.

[8] Momosaki R， Abo M， Watanabe S， et al. Functional magnetic stimulation using a parabolic coil for dysphagia after stroke. Neuromodulation Technology at the Neural Interface， 2014， 17（7）：637-641.

[9] Geeganage C， Beavan J， Ellender S， et al. Interventions for dysphagia and nutritional support in acute and subacute stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews， 2012， 10（10）：CD000323.

[10] Hannawi Y， Hannawi B， Rao CPV， et al. Stroke-associated pneumonia： major advances and obstacles. Cerebrovascular Diseases， 2013， 35（5）：430-443.

[收稿日期：2020-03-30]