不同方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效及安全性分析

郭伟伟 赵玉华 郑剑霄 孔怡琳 詹文婷 李工

【摘要】 目的 回顾性分析铂类+5-氟尿嘧啶（PF）、紫杉醇+铂类（TP）、紫杉醇+铂类+5-氟尿嘧啶（TPF）三种不同诱导化疗方案联合同期放化疗对于局部晚期鼻咽癌患者的近期疗效。方法 109例局部晚期鼻咽癌患者， 依据治疗方式的不同分为PF组（29例）、TP组（48例）与TPF组（32例）。三组患者在完成诱导化疗后3周开始行同期放化疗。治疗期间观察三组不良反应发生情况， 治疗结束后1个月评价三组近期疗效。结果 治疗后， TPF组患者的有效率96.9%高于PF组的89.7%与TP组的91.7%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。TPF组的不良反应发生率稍高于PF与TP组。在同期放化疗期间， TPF组3～4级白细胞减少率28.1%高于PF组的3.4%和TP组的22.9%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 诱导化疗联合同期放化疗对于局部晚期鼻咽癌可以取得良好的近期疗效， 治疗产生的不良反应也在可控范围。在PF、TP、TPF三种诱导化疗方案中， TPF方案稍优于PF及TP方案。

【关键词】 局部晚期鼻咽癌;诱导化疗;局近期疗效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.005

【Abstract】 Objective   To retrospectively analyze the short-term efficacy of three different induction chemotherapy regimens （platinum + 5-fluorouracil （PF）， paclitaxel + platinum （TP） and paclitaxel + platinum + 5-fluorouracil （TPF） combined with concurrent chemoradiotherapy for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma （NPC）. Methods   A total of 109 patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were divided into PF group （29 cases）， TP group （48 cases） and TPF group （32 cases）. Patients in each group started receiving concurrent chemoradiotherapy 3 weeks after completing induction chemotherapy. The incidence of adverse reactions was observed during the treatment， and the short-term efficacy was evaluated 1 month after the end of treatment among the three groups. Results   After treatment， the effective rate of TPF group was 96.9%， which was higher than that of PF group 89.7% and TP group 91.7%， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of adverse reactions of TPF group was a little higher than that of PF group and TP group. During chemoradiotherapy， the rate of grade 3-4 leukopenia in TPF group was 28.1%， which was higher than that in PF group 3.4% and TP group 22.9%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   Induction chemotherapy combined with concurrent chemoradiotherapy can achieve good short-term efficacy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma， and the adverse effects of treatment are also controllable. Among the three induction chemotherapy regimens of PF， TP and TPF， the TPF regimen is slightly better than the PF and TP regimens.

【Key words】 Locally advanced nasopharyngeal carcinoma; Induction chemotherapy; Short-term efficacy

鼻咽癌早期治療后预后较好， 而局部晚期鼻咽癌的疗效及预后则相对较差。其病灶解剖位置深， 起病隐匿， 症状轻微， 75%～90%患者在初诊时已是局部晚期;而又因其位置深以及对放疗的高敏度性， 放疗为其根治性治疗手段[1]。此外， 自INT0099临床试验后， 同期放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案[2]。但远处转移仍然是局部晚期鼻咽癌患者治疗失败的主要原因[3]。诱导化疗具有减小肿瘤体积而降低放疗照射剂量、消除亚临床病灶等优势， 在提高耐受性、减少治疗不良反应的同时也能有效预防远处转移的发生[4]。诱导化疗联合同期放化疗在相关临床试验中得到支持， 但其中诱导化疗采用的方案不一[5， 6]。所以， 本研究回顾性分析不同诱导化疗方案联合同期放化疗对局部晚期鼻咽癌的近期疗效， 旨在探索最为合适的诱导化疗方案。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 本研究回顾性分析2016年1月～2019年12月本院109例行诱导化疗联合同期放化疗的鼻咽癌患者， 依据治疗方式的不同分为PF组（29例）、TP组（48例）与TPF组（32例）。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①原发鼻咽癌， 病理诊断明确为鼻咽癌， 临床分期为Ⅱ～Ⅳa期（AJCC分期第8版）的患者;②年龄18～80岁的患者;③ECOG评分≤2分的患者;④同意接受诱导化疗、同期放化疗的患者。

1. 2. 2 排除标准 ①治疗前肝肾功能异常、血象异常， 或伴心脏疾病、凝血功能异常的患者;②合并或既往有其他恶性肿瘤病史的患者;③孕妇或处于哺乳期的患者;④初发即有远处转移的患者。

1. 3 方法

1. 3. 1 化疗 3种诱导化疗方案如下：①PF方案（5-氟尿嘧啶1000 mg/m2， 1～5 d;铂类75 mg/m2， 1 d;②TP方案（紫杉醇135～175 mg/m2， 1 d;铂类75 mg/m2， 1 d）;③TPF（紫杉醇135 mg/m2， 1 d;5-氟尿嘧啶600 mg/m2， 1～5 d;铂类60 mg/m2， 1 d）方案。上述方案均以21 d为1个周期。同期化疗采用单药铂类单周方案， 40 mg/次。同期放化疗在诱导化疗结束后3周进行。

1. 3. 2 放疗 所有患者于诱导化疗结束后3周接受IMRT。处方剂量如下：大体鼻咽肿瘤靶区（GTVnx）为70.4 Gy， 大体肿瘤淋巴结靶区（GTVnd）为65.6～70.4 Gy， 临床靶区1（CTV1）为64 Gy， 临床靶区2（CTV2）为57.6 Gy， 1次/d， 5次/周， 共30～32次。正常组织剂量限制以及处方剂量要求采用QUANTEC相关剂量限制标准。

1. 4 观察指标及判定标准 治疗期间定期复查三组患者血常规、肝肾功能、肿瘤标志物检查， 观察并记录不良反应。治疗结束后1个月复查鼻咽镜、鼻咽部+颈部 MRI、胸腹部CT及血常规、肝肾功能、肿瘤标志物检查， 分析三组患者近期疗效与不良反应发生情况。根据常见不良反应事件评价标准 5.0（CTCAE 5.0）对患者诱导化疗期间的不良反应进行评估。根据美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）急性放射损伤分级标准对患者同期放化疗期间的不良反应进行评估。治疗后1个月评价近期疗效， 根据肿瘤疗效评定标准 （RECIST1.1）：完全缓解（CR）：经治疗后， 靶病变完全消失且维持≥4周;部分缓解（PR）：靶病变最大径之和缩小≥30%且维持≥4周;进展（PD）：靶病变最大径之和增大≥20%或出现新病灶;稳定（SD）：变化处于部分缓解和进展之间。有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

1. 5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组患者近期疗效比较 PF组有效率为89.7%（26/29）， TP组有效率为91.7%（44/48）， TPF组有效率为96.9%（31/32）。三组患者有效率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 2 三组患者不良反应发生情况比较 三组均未出现致死性不良反应。在同期放化疗期间， TPF组3～4级白细胞减少的发生率高于PF和TP组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。在同期放化疗期间， TP组血小板减少的发生率稍高于TPF和PF组， 在诱导化疗期间三组均未出现3～4级的血小板减少。在同期放化疗期间， TPF组患者放射性损伤的发生率均稍高于PF和TP组。三组均未出现严重肝肾功能损害。见表3。

3 讨论

自二维放疗时期以来， 同期放化疗已被证实对局部晚期鼻咽癌的作用。随着IMRT技术的推广， 鼻咽癌局部控制率得到了明显提高， 对正常组织的保护也达到更好的效果[7]。在此背景下， 远处转移成为局部晚期鼻咽癌患者的主要失败模式， 而全身化疗则是预防远处转移的重要手段。

诱导化疗联合同期放化疗耐受性好， 可降低远处转移发生率， 对提高无瘤生存期具有一定作用， 是目前有效的治疗模式[8]。在NCCN指南中， 诱导化疗联合同期放化疗对于局部晚期鼻咽癌已从Ⅲ类证据修改至ⅡA 类证据[9]。虽然辅助化疗联合同期放化疗也以ⅡA类证据在NCCN指南中被推荐用于局部晚期鼻咽癌， 但因为辅助化疗不良反应大、治疗后生存获益不明显， 目前在鼻咽癌的应用上仍有较大的争议[10]。

目前常用的诱导化疗方案有PF（铂类+5-氟尿嘧啶）、TP（紫杉烷+铂类）、TPF（紫杉烷+铂类+5-氟尿嘧啶）[11， 12]。针对此三种诱导化疗方案， 相关研究[13]对3738名局部晚期鼻咽癌患者进行回顾性分析， 研究显示相比另外两种方案， TPF方案能更有效提高局部晚期鼻咽癌患者的生存预后， 但也更易于导致3/4 级的血液学毒性不良事件。本研究结果与这一结论相似。本研究结果显示， 治疗后， TPF组治疗有效率高于PF、TP组， 但差异无统计学意义（P>0.05）。在同期放化疗期间， TPF组3～4级白细胞减少的发生率高于PF和TP组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。刘婷等[14]对比TP方案（多西紫杉醇+奈达铂）诱导化疗联合同期放化疗与单纯同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效。结果显示， 诱导化疗联合同期放化疗的近期疗效更佳， 且不良反应可耐受;其中诱导化疗组患者的总有效率为96.2%， 3/4级白细胞减少发生率及放射性黏膜炎、放射性皮炎发生率分别为36.5%、44.2%、28.8%。曾培容等[15]对比TPF方案（多西紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶）与PF方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效， 结果显示， 有效率分别为100.0%（TPF组）、95.0%（PF组）， 两组3/4级白细胞减少率分别为31.7%（TPF组）和17.5%（PF组）， 3/4级口腔黏膜炎发生率分别为17.1%（TPF组）和25.0%（PF组）。本研究中， 三组所取得的疗效与上述研究结果相近， 不良反應在可控范围。

綜上所述， 诱导化疗联合同期放化疗对于局部晚期鼻咽癌可以取得良好的近期疗效， 不良反应也在可接受范围。在PF、TP、TPF三种诱导化疗方案中， TPF方案稍优于PF及TP方案。但因为纳入研究的病例数相对较少， 各治疗组间的差异未能显著突出。其次， 本研究随访时间过短， 仅观察和分析近期疗效及不良反应需要更长时间的随访以明确不同化疗方案的远期疗效。

参考文献

[1] Lee AWM， Ma BBY， Ng WT， et al. Management of Nasopharyngeal Carcinoma： Current Practice and Future Perspective. Journal of clinical oncology： official journal of the American Society of Clinical Oncology， 2015， 33（29）：3356-3364.

[2] Al-Sarraf M . Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer： phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099. Journal of Clinical Oncology， 1998， 16（4）：1310-1317.

[3] 田允铭， 韩非， 曾雷， 等. 鼻咽癌调强放疗后长期生存结果及失败模式分析. 中华放射肿瘤学杂志， 2018， 27（10）：880-885.

[4] Ke LR， Xia WX， Qiu WZ， et al. Safety and efficacy of lobaplatin combined with 5-fluorouracil as first-line induction chemotherapy followed by lobaplatin-radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma： preliminary results of a prospective phaseⅡ trial. BMC cancer， 2017， 17（1）：134.

[5] Sun Y， Li WF， Chen NY， et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3， multicentre， randomised controlled trial. Lancet Oncol， 2016， 17（11）：1509-1520.

[6] Tan T， Lim WT， Fong KW， et al. Concurrent Chemo-Radiation With or Without Induction Gemcitabine， Carboplatin， and Paclitaxel： A Randomized， Phase 2/3 Trial in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2015， 91（5）：952-960.

[7] Wee CW， Keam B， Heo DS， et al. Locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy plus concurrent weekly cisplatin with or without neoadjuvant chemotherapy. Radiation Oncology Journal， 2015， 33（2）：98.

[8] Bhattacharyya T， Babu G， Kainickal CT， et al. Current Role of Chemotherapy in Nonmetastatic Nasopharyngeal Cancer. Journal of Oncology， 2018（5）：92-96.

[9] Thompson JA， Schneider BJ， Brahmer J， et al. NCCN Guidelines Insights： Management of Immunotherapy-Related Toxicities， Version 1. 2020. Journal of the National Comprehensive Cancer Network： JNCCN， 2020， 18（3）：230-241.

[10] Chen L， Hu CS， Chen XZ， et al. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma： a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncology， 2011， 13（2）：163-171.

[11] Cao SM， Yang Q， Guo L， et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma： A phase Ⅲ multicentre randomised controlled trial. European Journal of Cancer， 2017， 75（2）：14-23.

[12] Chen YP， Tang LL， Yang Q， et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy in endemic nasopharyngeal carcinoma： individual patient data pooled analysis of four randomized trials. Clinical Cancer Research， 2018， 24（8）：1824-1833.

[13] Peng H， Tang LL， Chen BB， et al. Optimizing the induction chemotherapy regimen for patients with locoregionally advanced nasopharyngeal Carcinoma： A big-data intelligence platform-based analysis. Oral Oncology， 2018， 79（2）：40-46.

[14] 劉婷， 段爱雄， 韩光锋. 紫杉醇联合奈达铂诱导化疗后同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌52例. 安徽医药， 2019， 23（4）：823-826， 850.

[15] 曾培容， 冯惠霞， 熊军义. TPF、PF方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌近期疗效比较. 中西医结合心血管病电子杂志， 2017， 5（24）：37-38.

[收稿日期：2020-06-24]