DAC联合CAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征患者的临床效果分析

祁妙华 赵孟霞 李坤

【摘要】 目的 探讨使用地西他滨（DAC）联合CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）的临床效果。方法 50例高危MDS患者， 按照随机数字表法分为对照组和观察组， 每组25例。对照组使用CAG方案治疗， 观察组在对照组基础上联合DAC治疗。比较两组临床疗效、不良反应（骨髓抑制、肝功能受损、呼吸系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应）发生情况以及治疗前后血常规指标（白细胞、血小板、血红蛋白）。结果 观察组治疗总有效率96.00%高于对照组的76.00%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者白细胞、血小板水平均高于治疗前， 血红蛋白水平低于治疗前， 且观察组患者白细胞（7.32±0.94）×109/L和血小板（395.17±60.38）×109/L均高于对照组的（6.71±0.72）×109/L、（275.18±53.76）×109/L， 血红蛋白（65.47±6.52）g/L低于对照组的（77.21±7.63）g/L， 差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者骨髓抑制、肝功能受损、呼吸系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应发生率分别为28.00%、16.00%、40.00%、48.00%、16.00%， 与对照组的28.00%、20.00%、44.00%、56.00%、12.00%比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 相较于单用CAG方案， DAC联合CAG方案治疗高危MDS能够提高患者临床效果， 优化血常规指标， 且不良反应发生情况较低， 值得在临床中大力推广运用。

【关键词】 地西他滨;阿克拉霉素;阿糖胞苷;粒细胞集落刺激因子方案;高危骨髓增生异常综合征

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.057

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes， MDS）属异质性克隆性恶性血液肿瘤， 表现为血细胞减少， 病态造血， 骨髓造血功能降低， 极易发展为急性白血病[1]。MDS好发于中老年人， 患者多难以耐受常规化疗， 联合CAG化疗方案虽能缓解患者骨髓异常增生， 但临床治疗效果较差。地西他滨是一种DNA甲基化转移酶抑制剂， 有研究表明[2]， 以DAC为代表的甲基化转移抑制剂能够参与癌细胞的凋亡过程。因此， 本研究选择50例高危MDS患者， 旨在探讨DAC联合CAG方案治疗高危MDS的临床效果以及安全性， 现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2016年5月～2018年1月本院收治的50例高危MDS患者， 按照随机数字表法分为对照组和观察组， 每组25例。对照组中男15例， 女10例;平均年龄（58.26±11.70）岁。观察组中男14例， 女11例;平均年龄（58.35±12.14）岁。两组一般资料比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准后开展， 所有患者均已签署知情同意书。

1. 2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合世界卫生组织（WHO）2008造血与淋巴组织肿瘤分类诊断标准[3];②经血细胞簇分化抗原检测、骨髓细胞学检查、骨髓病理检查确诊。排除标准：①有心、肝、肾等器官功能障碍或其他恶性肿瘤病史;②存在心理疾患或精神异常， 具有沟通障碍;③对所使用药物过敏者。

1. 3 研究方法 对照组使用CAG方案治疗， 皮下注射阿糖胞苷[上海医药（集团）有限公司华联制药厂， 国药准字H31021685， 规格：50 mg]， 10 mg/m2， 每间隔12 h注射1次， 连续注射7 d（第3～9天）;静脉注射阿柔比星（深圳万乐药业有限公司， 国药准字H10910093， 规格：10 mg）， 10 mg/d， 注射1次/d， 连续注射4 d（第1～4天）;皮下注射粒细胞集落刺激因子[石药集团百克（山东）生物制药有限公司， 国药准字S20050015， 规格：250 μg/支]， 200～400 μg/次， 注射1次/d， 当白细胞>5×109/L 时停止使用。

观察组在对照组基础上联合DAC治疗， DAC（江苏豪森药业集团有限公司， 国药准字H20153045， 规格：10 mg）静脉滴注， 10 mg/m2， 注射1次/d， 4 h/次， 连续滴注5 d（第1～5天）。

4周为1个疗程， 两组患者均连续治疗2个疗程。治疗过程中应密切观察患者征象， 发热或感染时， 应采集患者体液和血液进行培养， 给予广谱抗生素治疗， 血红蛋白<70 g/L或血小板计数<20×109 /L时均应给予相应支持治疗。随访时间为1年， 期间记录患者的生存情况。

1. 4 观察指标及疗效判定标准 比较两组临床疗效、不良反应（骨髓抑制、肝功能受损、呼吸系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应）发生情况以及治疗前后血常规指标（白细胞、血小板、血红蛋白）。疗效判定标准：完全缓解：骨髓原始细胞≤5%， 外周血中性粒细胞计数≥10×109/L， 血小板计数≥100×109/L， 外周血细胞计数恢复正常;部分缓解：骨髓原始细胞≤5%， 但未达到完全缓解标准， 与治疗前相比， 减少50%以上;未缓解：骨髓原始细胞、外周血指标及血细胞计数均无明显改善或加重。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1. 5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2檢验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组临床疗效比较 治疗后， 观察组治疗总有效率96.00%高于对照组的76.00%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后血常规指标比较 治疗前， 两组患者白细胞、血小板、血红蛋白水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 两组患者白细胞、血小板水平均高于治疗前， 血红蛋白水低于治疗前， 且观察组患者白细胞（7.32±0.94）×109/L和血小板（395.17±60.38）×109/L均高于对照组的（6.71±0.72）×109/L、（275.18±53.76）×109/L， 血红蛋白（65.47±6.52）g/L低于对照组的（77.21±7.63）g/L， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组不良反应发生情况比较 治疗后， 观察组患者骨髓抑制、肝功能受损、呼吸系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应发生率分别为28.00%、16.00%、40.00%、48.00%、16.00%， 与对照组的28.00%、20.00%、44.00%、56.00%、12.00%比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

MDS是一种恶性克隆性血液疾病， 高危MDS多见于中老龄人， 患者常伴有多种基础性疾病， 自身免疫力较差， 不能耐受化疗， 治疗效果较差。常规化疗方案可容易造成老年患者骨髓抑制等不良反应， 且临床常用的CAG方案不能有效提升高危染色体核型的预后效果， 在确保疗效的基础上找出一种高效低毒的治疗方案， 将不良反应降到较低水平， 提高患者的耐受性和生存率具有重要意义。

CAG方案能有效治疗中低危型MDS患者， 阿糖胞苷能够杀伤白血病前体细胞， 克拉霉素能够抑制细胞DNA的合成， 重组人粒细胞生长因子能够让白血病前体细胞G0期进入细胞周期， 促使蛋白质生成， 降低肿瘤基因表达， 提高患者对于化疗药物的耐受程度。研究表明[4]， MDS的发病机制与DNA异常甲基化所致抑癌基因沉默表达密不可分， DAC 能够显著降低肿瘤活性， 作为一种去甲基化药物， DAC能够通过抑制机体内DNA甲基转移酶使抑癌基因恢复正常的去甲基水平， 从而诱导肿瘤细胞分化。

DNA甲基化是MDS病情发病机制的主要原因之一， 患者的临床缓解情况能够说明患者的临床治疗效果[5]。本组结果显示， 治疗后， 观察组治疗总有效率96.00%高于对照组的76.00%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。表明DAC联合CAG方案能提高高危 MDS 的治疗状况， 这可能与DAC降低DNA甲基转移酶蛋白表达， 进而DNA去甲基化重新引起DNA构象、DNA稳定性、染色质结构及DNA与蛋白质相互作用方式改变， 从而改变基因遗传， 控制癌基因表达有关。

患者治疗前后白细胞计数、血红蛋白水平、血小板的变化能够反应患者造血功能的恢复情况， 本研究中， 治疗后， 两组患者白细胞、血小板水平均高于治疗前， 血红蛋白水平低于治疗前， 且观察组患者白细胞和血小板水平均高于对照组， 血红蛋白水平低于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。这表明两种治疗方法均能改善患者血常规的主要指标， 但观察组的改善情况更优。能是因为DAC与CAG方案联合治疗， 激活沉默的抑癌基因， 缓解MDS向白血病转变， 进而改善患者预后状况。

观察组患者骨髓抑制、肝功能受损、呼吸系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应发生率与对照组比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。这表明两组治疗方案均有较低的不良反应发生率[6]。

综上所述， DAC联合CAG方案治疗高危MDS， 能够有效提高患者临床疗效， 优化血常规的主要指标水平， 不良反应发生情况较低， 值得在临床中大力推广运用。

参考文献

[1] 吴亚妹， 曹永彬， 李晓红， 等. 小剂量地西他滨序贯减量CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察. 解放军医学院学报， 2017， 38（6）：505-508.

[2] 张小艳. 地西他滨（减低剂量）、CAG方案联合使用对中高危骨髓增生异常综合征及难治性白血病的疗效观察. 临床医药文献电子杂志， 2018， 5（79）：163， 169.

[3] 胡蕊. 2008年WHO骨髓增生异常综合征诊断标准在实验室诊断中的应用. 中华医学会、中华医学会检验分会. 中华医学会第七次全国中青年检验医学学术会议论文汇编. 中华医学会、中华医学会检验分会：中华医学会， 2012：296-297.

[4] 车绥艳， 蒋文慧. 地西他滨在恶性血液肿瘤治疗中的应用. 智慧健康， 2019， 5（6）：76-77.

[5] 赵晓燕， 吴海兵. CAG方案或联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效分析. 浙江创伤外科， 2019， 24（3）：468-469.

[6] 鄭琳， 陈果. 地西他滨单药或联合CAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征的疗效及安全性分析. 实用医院临床杂志， 2018， 15（6）：87-90.

[收稿日期：2020-04-23]