养血固肾汤联合唑来膦酸治疗老年性骨质疏松症的疗效分析

谭伟欣 李国韶

【摘要】 目的 探討养血固肾汤联合唑来膦酸治疗老年性骨质疏松的疗效。方法 60例老年原发性骨质疏松症患者， 运用随机数字表法分为治疗组和对照组， 每组30例。治疗组口服养血固肾汤联合静脉滴注唑来膦酸注射液治疗， 对照组采取静脉滴注唑来膦酸注射液治疗。比较两组患者临床疗效， 治疗前后骨密度（BMD）和疼痛指数、中医症状分级量化积分， 不良反应发生情况。结果 治疗后， 治疗组治疗总有效率93.33%高于对照组的76.66%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者骨密度、疼痛评分均优于治疗前， 且治疗组患者骨密度（0.93±0.26）g/cm2、疼痛评分（1.67±0.12）分均优于对照组的（0.75±0.34）g/cm2、（3.32±0.76）分， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者中医症状分级量化积分均低于治疗前， 且治疗组患者腰酸背痛评分（0.64±0.12）分、腰膝酸软评分（0.56±0.18）分、下肢疼痛评分（0.87±0.14）分、下肢痿软评分（0.35±0.09）分、步履艰难评分（0.38±0.23）分、目眩评分（0.36±0.08）分、证候总积分（3.47±0.26）分均优于对照组的（1.37±0.23）、（1.98±0.23）、（1.26±0.22）、（1.87±0.26）、（0.86±0.13）、（0.95±0.58）、（7.62±1.58）分， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。两组患者不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。结论 养血固肾汤联合唑来膦酸治疗老年性骨质疏松症疗效优于对照组。

【关键词】 养血固肾汤;唑来膦酸;老年性骨质疏松症;疗效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.005

【Abstract】 Objective   To discuss the efficacy of Yangxue Gushen Decoction combined with zoledronic acid in the treatment of senile osteoporosis. Methods   A total of 60 senile patients with osteoporosis were divided into treatment group and control group by random numerical table， with 30 cases in each group. The treatment group received Yangxue Gushen Decoction orally combined with intravenous drip of zoledronic acid treatment， and the control group received intravenous drip of zoledronic acid for treatment. The clinical efficacy， bone mineral density （BMD）， pain degree， traditional Chinese medicine symptom grading quantitative integral before and after treatment and occurrence of were compared between the two groups. Results   After treatment， the total effective rate of treatment 93.33% of the treatment group was higher than that of the control group 76.66%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the bone mineral density and pain score of the two groups was better than that before treatment， and bone mineral density （0.93±0.26） g/cm2 and pain score （1.67±0.12） points was better than that of the control group （0.75±0.34） g/cm2 and （3.32±0.76） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the traditional Chinese medicine symptom grading quantitative integral of the two groups was lower than that before treatment， and low back pain score （0.64±0.12） points， lumbar debility score （0.56±0.18） points， lower limb pain score （0.87±0.14） points， lower limb flaccidity score （0.35±0.09） points， walking difficulty score （0.38±0.23） points， dizziness score （0.36±0.08） points， total syndrome integral （3.47±0.26） points of the treatment group was better than that of the control group （1.37±0.23）， （1.98±0.23）， （1.26±0.22）， （1.87±0.26）， （0.86±0.13）， （0.95±0.58） and （7.62±1.58） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion   Yangxue Gushen Decoction combined with zoledronic acid shows good efficacy in the treatment of senile osteoporosis.

【Key words】 Yangxue Gushen Decoction; Zoledronic acid; Senile osteoporosis; Efficacy

随着医学科学技术的进步， 人均寿命越来越长， 老年性骨质疏松症的患者随之越来越多。老年性骨质疏松可致使患者容易骨折， 最为严重的是脊柱骨折及髋部骨折， 从而残疾率、并发症也随之上升， 严重影响患者的健康及生存质量[1]。若出现严重的并发症， 例如坠积性肺炎、褥疮、泌尿系感染等， 会危及生命。老年性骨质疏松症的临床症状主要表现为腰背部疼痛不适、活动受限、脊柱变形等[2， 3]。双膦酸盐（bisphosphonates， BPs）是当今治疗骨质疏松症的一线用药， 其抗骨质疏松的原理是通过抑制破骨细胞的活性起作用， 有多个研究结果表明， 唑来膦酸可以提高骨密度、降低骨折的可能性等。唑来膦酸注射液是目前治疗骨质疏松症的主要用药， 属于第三代双膦酸盐化合物[4]。随着中医药的发展， 中医药对于抗骨质疏松的作用越来越受到关注， 并开展多项研究。中医药对治疗老年性骨质疏松的有效性不断被肯定[5]。中医药的治疗已写入骨质疏松的诊疗指南。但中医药治疗联合唑来膦酸的临床应用效果在国内甚少报道， 本次研究在老年性骨质疏松患者中给予养血固肾汤联合唑来膦酸， 治疗效果是否优于单用唑来膦酸， 联合应用是否安全， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2015年1月～2019年2月收治的60例老年原发性骨质疏松症患者， 运用随机数字表法分为治疗组和对照组， 每组30例。其中治疗组男5例， 女25例;年龄66～88岁， 平均年龄71.58岁;对照组男6例， 女24例;年龄64～89岁， 平均年龄71.96岁。两组一般资料比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 符合《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿·2014版）》[6]诊断标准。临床症状包括全身骨痛， 腰背疼痛， 全身无力、并逐渐加重， 轻微的外力就可引起发生骨折， 脊柱呈后凸的畸形， 双能骨密度的检测结果为阳性。

1. 2. 2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中骨质疏松症诊断标准， 主症：腰背疼痛， 全身痠软乏力;次症：下肢痿软， 不能持重， 头晕目眩， 多汗， 健忘， 畏寒肢冷， 舌淡黯或黯红， 苔白， 脉沉细无力。

1. 3 纳入标准 ①符合中医及西医诊断标准;②经患者及其家属的同意参加本研究;③根据本病特点， 符合本病年龄范围的患者。

1. 4 排除标准 ①近1个月内曾接受其他的治疗;②属于继发性的骨质疏松;③有严重的心脑血管疾病、肾病、肝病、造血系统疾病、颌骨坏死等原发合并症者及精神病患者;④过敏体质或对本次试验所用药物过敏者;⑤有发热等不适者;⑥病情危重， 难以对药物的有效性及安全性作用确切评价者。

1. 5 方法 所有患者均给予基础治疗：给予迪巧维D钙咀嚼片（A&Z Pharmaceutical， Inc.， 国药准字J20100033）治疗， 口服2片/次， 1次/d。治疗组口服养血固肾汤3个月联合静脉滴注唑来膦酸注射液（商品名：密固达， Novartis Pharma Schweiz AG， 批准文号H20120204）治疗。静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg/次;养血固肾汤药方组成：巴戟天15 g， 熟地20 g， 山萸肉15 g， 当归15 g， 菟丝子15 g， 狗脊15 g， 牛膝15 g， 淫羊藿20 g， 桑寄生15 g， 以水煎服， 1剂/d。连续口服3个月。本院中药房统一提供中药饮片并用同一型号煎药机煎煮。对照组采取静脉滴注唑来膦酸注射液治疗， 用法及剂量和治疗组相同。1年后进行随访。

1. 6 观察指标及判定标准 比较两组患者临床疗效， 治疗前后骨密度和疼痛指数、中医症状分级量化积分， 不良反应发生情况。①疼痛指数采用视觉模拟评分法（visual analogue scale， VAS）进行评定：在治疗前后， 让患者在10 cm长的标尺上标出自己正在感觉到的疼痛强度相对应的点， 从VAS表低端到患者标出点的距离作为疼痛严重性的评分， VAS 计分越高， 表明患者疼痛越剧烈， 0分：无疼痛; 1～3分：轻度疼痛， 但仍可从事正常活动;4～6分：中度疼痛， 影响工作， 但能生活自理;7～9分：严重疼痛， 生活不能自理;10分：剧烈疼痛， 无法忍受。②骨密度：骨密度的测量采用DISCOVERY A型双能X线骨密度测量仪（美国豪洛捷公司生产）， 测量全身骨密度。③中医症状分级量化变化根据《中药新药临床研究指导原则》[7]评价患者治疗前后中医证候情况， 肾虚型相关主要症状的主要评价指标包括腰酸背痛、腰膝酸软、下肢疼痛、下肢痿软、步履艰难、目眩。将这些症状分为轻、中、重度。轻度为0～2分， 中度为3～4分， 重度为5～6分。其中腰背疼痛和下肢疼痛， 疼痛指数1～3分为轻度;疼痛指数4～6分为中度;疼痛指数7～10分为重度。腰膝酸软， 轻度为多行走后稍有腰膝发酸感;重度为腰膝酸软无力， 持续发生， 不欲站立和行走;中度为介乎轻度和重度之间。下肢萎軟：轻度为多行走（≥1 km）后偶有下肢发酸;中度为行走300 m～1 km后感下肢酸软无力;重度为站立、行走≤300 m后即感下肢酸软无力。步履艰难：轻度为偶有行走不便感， 100 m内无不适感;中度为短距离行走， 10～100 m即感困难;重度为站立、行走困难， 不能>10 m。目眩， 轻度为偶有目眩， 但不影响日常生活;中度为时有目眩， 劳累后加重， 影响日常生活;重度为动则目眩， 甚则摔倒， 严重影响日常生活。证候总积分为各项证候积分的总和， 分数越高， 表示患者各证候表现越严重[8， 9]。疗效判定标准：根据《中药新药临床研究指导原则》的标准， 显效：治疗后患者疼痛全消失， 双能骨密度检查提示骨密度增加;有效：治疗后患者疼痛缓解， 双能骨密度检查提示骨密度无明显下降;无效：和治疗前对比， 患者疼痛与骨密度均未有发生明显好转。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。不良反应：根据患者是否出现发热、过敏性休克、皮肤过敏、腹痛、呕吐、腹泻等症状， 其严重程度分为， 1级： 安全， 无任何不良反应;2级：比较安全， 有不良反应， 但无需作处理可以继续给予药物; 3级：有中等程度不良反应， 给予处理后可以继续给予药物;4级：因为不良反应而终止试验[10]。

1. 6 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组临床疗效比较 治疗组治疗总有效率93.33%高于对照组的76.66%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者治疗前后骨密度、疼痛评分比较 治疗前， 两组患者骨密度、疼痛评分比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 两组患者骨密度、疼痛评分均优于治疗前， 且治疗组患者骨密度（0.93±0.26）g/cm2、疼痛评分（1.67±0.12）分均优于对照组的（0.75±0.34）g/cm2、（3.32±0.76）分， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组患者治療前后中医症状分级量化积分比较

治疗前， 两组患者腰酸背痛、腰膝酸软、下肢疼痛、下肢痿软、步履艰难、目眩、证候总积分比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 两组患者中医症状分级量化积分均低于治疗前， 且治疗组患者腰酸背痛评分、腰膝酸软评分、下肢疼痛评分、下肢痿软评分、步履艰难评分、目眩评分、证候总积分均优于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 4 两组不良反应发生情况比较 治疗中， 治疗组出现5例发热， 其安全级别均为3级， 不良反应发生率为16.67%， 对症处理后自行退烧;对照组出现6例发烧， 其安全级别均为3级， 不良反应发生率为20.00%， 对症处理后自行退烧。两组患者不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

大量临床研究表明， 双膦酸类药物可以有效降低骨质疏松引起的骨折发生率， 提高患者的骨密度水平。对于有反流性食道炎或难以依从医嘱的患者， 可以用只需一年用药一次的唑来膦酸， 其可以明显降低绝经后骨质疏松患者骨折的发生率并增加患者的骨密度， 是目前为止预防骨质疏松性骨折的疗效确切的双膦酸盐类药物。但单纯使用唑来膦酸也有不足之处。老年性骨质疏松的患者多数伴有腰膝酸软、步履艰难、目眩等中医所说的肾虚的症状， 而唑来膦酸对这些肾虚的症状改善是有限的， 需要同时运用中医药治疗老年性骨质疏松， 从而改善患者的生活质量， 提高疗效。实验室和临床研究表明中药具有抗骨质疏松的确切疗效。在我国， 目前广泛运用中药治疗老年性骨质疏松症[11]。本次研究结果中表明， 采用养血固肾汤联合唑来膦酸治疗老年性骨质疏松， 患者骨密度改善程度更加明显， 并且在腰酸背痛、腰膝酸软、乏力、下肢痿软、下肢疼痛、目眩等症状的改善， 明显优于单纯用西药的对照组（P<0.05）。在本次研究结果中显示， 养血固肾汤联合唑来膦酸治疗老年性骨质疏松， 患者骨密度改善程度更加明显。老年性骨质疏松属中医理论里的“骨痹”“骨痿”的范畴， 其病机主要是年纪大， 肾气亏虚， 肾主骨， 全身骨骼得不到肾气的滋养， 从而变得疏松容易骨折。骨质疏松也和血瘀存在着密切的关系[12]。肾为先天之本， 肾气亏虚， 水不涵木， 气虚无力推动血脉， 出现血瘀， 血瘀稽留可出现腰背疼痛、下肢疼痛等症状。中药从肝脾肾亏虚、血瘀等方面对原发性骨质疏松症进行辨证论治。本院的协定处方， 养血固肾汤以淫羊藿、巴戟、杜仲、菟丝子、狗脊温阳补肾， 山萸肉滋阴补肾， 熟地、当归养血补血， 当归、牛膝兼有活血的功效。有现代药理研究表明， 巴戟天对骨质疏松的SD大鼠的双股骨的近远端的骨密度皆显著升高。巴戟对RANK mRNA基因有较强的抑制作用， 对破骨细胞的表达有抑制作用， 减少大鼠骨吸收， 能改善大鼠的骨质疏松症状[13]。巴戟天能够以OPG和RANKL作为靶点之一[14]， 调控基因表达， 发挥防治骨质疏松的作用[15]。对于方中的另一主药， 杜仲也有不少实验研究表明其有效性。有实验通过对不同的浓度杜仲含药血清分析， 发现其通过调整碱性磷酸酶（ALP）、OTC、OPG/RANKL值， 使成骨细胞大量增殖。杜仲中含有槲皮素、木质素、桃叶珊瑚苷、京尼平苷等多种有效成分， 其可改善骨代谢， 调节体内激素平衡， 还能显著提高ALP活性， 起到防治骨质疏松的作用[16]。也有研究表明杜仲提取物4 种环烯醚萜类成分有促进成骨细胞增殖分化的作用[17]。淫羊藿也是抗骨质疏松的良药。有实验研究表明淫羊藿的水提物和药渣给药大鼠后明显改善其骨的微细结构[18]。牛膝含药血清和牛膝蜕皮甾酮皆有促进成骨细胞增殖的作用， 通过体外试验， 其使PKAR Iβ表达上调， 可初步判断牛膝能促进人成骨细胞增殖[19]。以上多个基础实验表明， 养血固肾汤的主要组方药材具有促进成骨细胞增殖， 或抑制破骨细胞的作用。为印证养血固肾汤的药理作用有效性， 本院也有医师曾对养血固肾汤的整个组方进行现代实验研究。研究表明， 养血固肾汤可以提高血清ALP的活性， 明显提高钙磷乘积高峰， 加快钙盐沉积， 活跃体内成骨细胞[20]。治疗中两组患者均无因不良事件终止治疗的情况发生， 用药安全。

综上所述， 通过本实验论证了养血固肾汤联合唑来膦酸治疗老年性骨质疏松疗效优于单独使用唑来膦酸， 安全性和唑来膦酸相当， 适合在临床上推广。

参考文献

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）. 中国骨质疏松杂志， 2019， 25（3）：281-309.

[2] 杨志鹏， 魏成建， 龚双全. 骨质疏松症的中医治疗研究进展. 中国骨质疏松杂志， 2015， 21（11）：1381-1384.

[3] 刘媛， 王永福， 刘忠厚. 骨质疏松治疗的直接目标. 中国骨质疏松杂志， 2015， 21（3）：249-252.