低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果及对凝血指标的影响

蔡仁变 何晓彤 林雪红

【摘要】 目的 研究低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果及对凝血指标的影响。方法 50例复发性流产的患者， 采用随机数字表法分为对照组和研究组， 每组25例。两组均采用叶酸治疗， 对照组采用小剂量阿司匹林治疗， 研究组在对照组基础上联合低分子肝素治疗。对比两组的妊娠结局、凝血指标、不良反应发生情况。结果 研究组的活产率88.00%高于对照组的60.00%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗前， 两组的凝血酶时间、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚体水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 研究组的凝血酶时间（16.44±1.01）s短于对照组的（17.35±1.02）s， 抗凝血酶Ⅲ（105.17±16.12）mg/L高于对照组的（95.16±16.45）mg/L， D-二聚体（108.23±20.33）μg/L低于对照组的（122.32±24.61）μg/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组的不良反应发生率12.00%与对照组的16.00%比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果显著， 能够改善妊娠结局及凝血功能。

【关键词】 低分子肝素;小剂量阿司匹林;复发性流产;凝血指标

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.056

复发性流产是指连续2次及以上的自然流产， 该病的发病原因较多切复杂。对于凝血功能异常所导致的复发性流产， 目前的治疗主要通过抗凝药物来改善患者的血液高凝状态， 降低患者的流产率[1]。阿司匹林为常用的抗血小板聚集药物， 但长期采用阿司匹林对胎儿具有至畸作用， 造成产后出血等不良影响， 且复发率较高[2]。低分子肝素为抗凝剂， 能够预防和治疗静脉血栓， 且无法通过胎盘屏障[3]， 因此低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果或许更加有效。本文旨在研究低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果及对凝血指标的影响， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2017年9月～2019年9月本院收治的复发性流产患者50例， 采用随机数字表法将其分为对照组和研究组， 每组25例。对照组患者年龄22～38岁， 平均年龄（28.24±6.11）岁;流产次数1～5次， 平均流产次数（3.17±1.05）次;孕龄25～60 d， 平均孕龄（45.25±10.32）d。研究组患者年龄22～38岁， 平均年龄（28.22±6.13）岁;流产次数1～5次， 平均流产次数（3.14±1.04）次;孕龄25～60 d， 平均孕龄（45.23±10.31）d。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。本研究已获得医学伦理委员会的批准， 所有患者均签署知情同意书。纳入标准：①自然流产2次及以上者;②怀孕90 d内流产者。排除标准：①患者生殖器官器质性病变;②近半年内采用过抗凝治疗者。

1. 2 方法 对照组采用小剂量阿司匹林治疗， 口服阿司匹林肠溶片（陕西白鹿制药股份有限公司， 国药准字H61023343， 规格：50 mg/片）， 1次/d， 1片/次。研究组在对照组基础上联合低分子肝素治疗， 皮下注射那屈肝素钙注射液（天津市生物化学制药有限公司， 国药准字H20163047， 规格：0.4 ml：4100 IU）4100 IU， 1次/d。

兩组治疗期间均采用叶酸治疗， 口服叶酸片（烟台市中洲制药有限公司， 国药准字H20093829， 规格：0.4 mg×31片）， 1次/d， 1片/次。两组均持续治疗至临产。

1. 3 观察指标 观察比较两组的妊娠结局、凝血指标、不良反应发生情况。妊娠结局包括足月产、早产、流产， 活产率=（足月产+早产）/总例数×100%。凝血指标：分别于治疗前和治疗后采用全自动生化分析仪检测凝血酶时间、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚体。不良反应包括出血、胃肠道反应、血小板减少。

1. 4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组妊娠结局比较 研究组的活产率高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后凝血指标比较 治疗前， 两组的凝血酶时间、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚体水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 研究组的凝血酶时间短于对照组， 抗凝血酶Ⅲ高于对照组， D-二聚体低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组不良反应发生情况比较 研究组的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

复发性流产是指连续2次及以上的<28周的自然流产， 导致该病发生的病因包括染色体异常、生殖道解剖异常、遗传、内分泌、免疫等多种因素[4]。血液高凝状态是妊娠期正常的生理变化， 但复发性流产患者由于血液高凝状态过度， 子宫胎盘局部形成微血栓， 导致胎盘的供血不足， 进而造成流产[5]。因此改善复发性流产患者的血液高凝状态具有重要意义， 阿司匹林是临床上常用的抗凝药物， 但研究发现长时间使用阿司匹林易导致前列腺素合成的抑制， 使患者出现产程延长、羊水减少等情况， 甚至引发产后出血、胎儿动脉导管狭窄等不良情况[6]。低分子肝素通过抑制凝血酶和凝血因子发挥抗血栓及改善高凝状态的作用， 低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果或许更佳有效。

小剂量阿司匹林为花生四烯酸代谢产物环氧酶抑制剂， 能够抑制血栓素A2的生成及环氧酶活性， 从而抑制血小板聚集， 防止血栓的形成。低分子肝素通过肝素的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ相结合， 起到抑制凝血酶活性因子Xa， 产生抗凝的效果， 从而降低血液的粘滞度， 改善微循环， 增加胎盘的血氧供氧， 且不易透过胎盘， 对胎儿较安全。

本研究中， 研究组的活产率88.00%高于对照组的60.00%， 差异具有统计学意义（P<0.05）;张高等[7]的研究中， 联合组患者活产率明显高于肝素组、阿司匹林组（84.78% VS 60.87% VS 58.70%）（P<0.05）;本文的研究结果与张高等[7]的研究结果一致， 说明低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果显著。分析原因：低分子肝素联合小剂量阿司匹林通过发挥协同作用， 使复发性流产患者的血液高凝状态得到有效改善， 促进胎盘的血氧供应， 从而维持患者的正常妊娠， 改善患者的妊娠结局。

D-二聚体为纤溶酶溶解的特异降解产物， 其升高说明凝血和纤溶系统的激活， 继发性纤维蛋白溶解功能亢进;抗凝血酶Ⅲ能够抑制凝血酶的生成以及与凝血酶相结合， 具有抗凝的作用;凝血酶时间能够反映机体抗凝血酶Ⅲ等抗凝物质的情况， 复发性流产患者由于血液处于高凝状态， D-二聚体水平升高， 抗凝血酶Ⅲ降低， 凝血酶时间延长。本研究中， 治疗前， 两组的凝血酶时间、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚体水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 研究组的凝血酶时间短于对照组， 抗凝血酶Ⅲ高于对照组， D-二聚体低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。说明低分子肝素联合小剂量阿司匹林能够改善复发性流产患者的凝血功能。分析原因;低分子肝素通过结合抗凝血酶Ⅲ， 使其的结构发生改变， 从而加快对凝血酶活性因子Xa的抑制， 起到抗凝的作用， 并且在持续抗凝的同时， 抑制补体的激活， 提高患者的耐受能力， 联合小剂量阿司匹林抑制血小板的聚集， 从而起到改善凝血功能的作用。

综上所述， 低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗复发性流产的效果显著， 能够改善妊娠结局及凝血功能， 值得应用。

参考文献

[1] 柏杏麗， 王静， 赵淑云， 等. 低分子肝素联合丹参治疗复发性流产的疗效分析. 实用妇产科杂志， 2019， 35（10）：774-779.

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[3] 李媛媛， 陈国庆， 郑欣， 等. 低分子肝素对妊娠早期复发性流产患者子宫动脉血流影响的自身对照前瞻性研究. 现代妇产科进展， 2019， 28（10）：740-744.

[4] 宗璐， 骆丽华， 栾红兵， 等. 复发性流产患者血液学指标检测分析. 皖南医学院学报， 2019， 38（6）：531-534.

[5] 白诗雨， 陈慧. 复发性流产的诊疗. 中国医刊， 2020， 55（3）：233-235.

[6] 周润华， 唐少梅. 低分子肝素、小剂量阿司匹林分别给药和联合给药治疗复发性流产的优劣差异. 医学理论与实践， 2018， 31（20）：3092-3094.

[7] 张高， 程玲慧. 低分子肝素与小剂量阿司匹林联合可有效治疗复发性流产. 基因组学与应用生物学， 2017， 36（4）：1348-1354.

[8] 付雪梅， 王丹， 郝鹏锴. 阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态致复发性流产84例临床分析. 中国妇幼保健， 2016， 31（8）：1681-1683.

[收稿日期：2020-05-13]