多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化疗对早期乳腺癌患者Ki-67表达及心肌功能的影响

任潇毅 吉文仲

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，常伴随乳腺肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿等临床表现[1]，对于早期乳腺癌患者，多采用放化疗以抑制肿瘤细胞的生长和发展[2]。多西紫杉醇是半合成紫杉类抗肿瘤药，能够有效抑制肿瘤细胞的分裂，促进肿瘤细胞的死亡[3]；表阿霉素是抗生素类抗肿瘤药，通过影响肿瘤细胞DNA和RNA 的合成，抑制肿瘤细胞的生长[4]。现临床化疗对药物的使用，联合两药后，剂量密集使用，增强药物对肿瘤的效力，但同时可导致患者出现心肌细胞损伤等不良反应，而序贯化疗是指与联合化疗相同用药剂量，但分别使用两药，延长治疗周期，对抑制肿瘤生长周期具有积极意义[5]。但目前关于多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化疗治疗早期乳腺癌患者的研究较少。本次研究设立对照组和观察组，分别常规联合化疗和序贯化疗，比较2组患者疗效、血清指标、心肌损伤程度及免疫功能，为临床治疗早期乳腺癌患者提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究经过我院医学伦理委员会批准同意后，选取我院2017年12月至2018年12月收治的乳腺癌早期患者94例，随机分为对照组和观察组，每组47例。对照组患者年龄25～63岁，平均年龄(44.65±7.59)岁；病程7个月～2年，平均病程(14.44±4.63)个月；绝经前25例，绝经后22例。观察组患者年龄27～62岁，平均年龄(45.67±7.27)岁；病程1年～2年，平均病程(15.29±3.25)个月；绝经前24例，绝经后23例。2组患者年龄、病程、患病时期等一般资料差异均无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均符合《妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南》中乳腺癌相关诊断标准[6]；②既往无乳腺癌患者，且肿瘤TNM分期为早期乳腺癌患者[7]；③无精神或意识障碍的患者；④患者知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并严重心、脑、肝、肾等器官疾病患者；②合并其他器官、组织恶性肿瘤患者；③化疗禁忌证的患者；④对研究使用药物过敏的患者。

1.3 方法

2组患者入院后完善相关检查及检验后，均予以化疗治疗。化疗药物均采用注射用表比柔星及注射用多西紫杉醇进行治疗。对照组同步化疗，第1～2天使用表阿霉素75 mg/m2静脉滴注，第3天使用多西紫杉醇75 mg/m2静脉滴注，3周为1个周期，共6个周期。观察组序贯化疗，第1～2天使用表阿霉素75 mg/m2静脉滴注(前4个周期)；第1天使用多西紫杉醇100 mg/m2静脉滴注(后4个周期)，3周为1个周期，共8个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效 参考WHO对实体肿瘤化疗疗效评价相关标准，根据患者化疗结束后，采用常规CT扫描检查患者病灶体积大小，根据病灶体积分为完全缓解(CR：病灶体积缩小75%以上)、部分缓解(PR：病灶体积缩小50%以上)、疾病稳定(SD：病灶体积缩小不足50%，或增大不超过50%)、疾病无效(ND：病灶体积增大25%以上，或出现新病灶)，临床疗效=(CR+PR)/总人数 100%[8]。

1.4.2 Ki-67及其他血清学指标 穿刺取患者病灶组织，行常规石蜡切片后采用免疫组织化学染色法对患者Ki-67表达水平进行检测；采集患者清晨空腹静脉血液3 ml，离心沉淀后留取血清，采用ELISA法对患者缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及血管内皮生长因子(VEGF)水平进行检测。

1.4.3 心肌功能 采集患者清晨空腹静脉血液5 ml，离心沉淀后留取血清，采用电泳法对患者肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平进行检测，采用电化学发光法对患者血清肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平进行检测；使用飞利浦Ie33型超声诊断仪对患者左心室射血分数(LVEF)进行检测。

1.4.4 免疫功能 采集患者清晨空腹静脉血液3 ml，采用流式细胞分析仪检测患者T淋巴细胞亚群水平(CD3+、CD4+、CD8+)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

观察组患者总有效率为85.11%(40/47)，对照组患者的总有效率为78.72%(37/47)，差异无统计学意义(χ2=0.646,P=0.421)，见表1。

表1 2组疗效比较/例

2.2 Ki-67及其他血清学指标水平比较

治疗前，2组患者Ki-67、HIF-1α、VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的Ki-67、HIF-1α、VEGF均降低，且观察组显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者Ki-67及其他血清学指标水平比较

2.3 心肌功能比较

治疗前，2组患者的CK-MB、cTnⅠ、LVEF水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，2组患者的CK-MB、cTnⅠ均升高，LVEF降低，但观察组患者的CK-MB、cTnⅠ水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而LVEF水平组间则无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 2组患者心肌功能指标水平比较

2.4 免疫功能比较

治疗前，2组患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，2组患者的CD4+、CD3+均升高，CD8+均降低，且观察组CD4+、CD3+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者免疫功能指标水平比较

3 讨论

对于早期乳腺癌患者，先期化疗对抑制肿瘤细胞的恶化和转移具有重要意义，联合使用化疗药物，由于剂量密集，患者常发生各种不良反应，而序贯治疗不仅能在达到联合化疗效果的同时，降低不良反应的发生，其对早期乳腺癌患者具有积极意义[9]。

Ki-67是一种细胞核内非组蛋白，存在于增殖细胞的G1、S、G2、M期中，是细胞增殖指数，癌症患者体内由于肿瘤细胞增殖活跃，Ki-67常处于高水平表达状态，即肿瘤细胞的恶性程度更高，更易发生转移[10]。肿瘤细胞的生长和转移依靠新生血管为其提供营养和通道，而缺氧能够刺激肿瘤血管的生成，这在李慧杰、齐元富对“缺氧诱导因子1在肿瘤进程中的作用机制研究”中也有提到[11]。VEGF是人体中调控血管生成的细胞因子，促进血管内皮细胞的有丝分裂，并增加了血管的通透性，使得肿瘤细胞更易通过血管进行生长及转移，导致患者发生疾病，且其与细胞上受体结合后，使受体发生二聚化和自身磷酸化，激活多种信号通路，抑制了肿瘤细胞的凋亡，导致了肿瘤细胞的快速增殖，更易发生转移[12]。而HIF-1α是一种在人体缺氧状态时维持细胞分化的异源二聚体，其能够通过促进VEGF的表达水平，从而促进新生血管的形成，且其能够促进肿瘤代谢重编程，刺激肿瘤细胞糖酵解相关酶的活性，从而促进肿瘤细胞的生长和转移[13]。本次研究发现治疗后2组患者的Ki-67、HIF-1α、VEGF水平均降低，且观察组显著低于对照组，差异具有统计学意义，即序贯化疗对抑制肿瘤细胞生长和转移的作用更为显著。多西紫杉醇是一种紫杉醇的衍生物，其通过与游离的微管蛋白相结合，形成稳定微管，同时抑制其的分解，从而干扰细胞的有丝分裂，抑制VEGF和HIF-1α的表达，以达到抗肿瘤细胞生长的作用，降低肿瘤细胞的恶性程度，降低Ki-67水平[14]。而表阿霉素是阿霉素的同分异构体，属于抗生素类抗肿瘤药物，其通过使超螺旋DNA链转化为松弛状态，抑制DNA的复制和转录，从而抑制肿瘤细胞的分裂；且其还可以通过螯合作用结合铁离子，产生自由基，破坏细胞结构，阻碍细胞的有丝分裂，从而降低VEGF和HIF-1α、及Ki-67水平[15]。常规化疗方案是同时给药，剂量密集以达到最大程度的抗癌作用，而序贯化疗是指在化疗药物总量不变的基础上，延长化疗周期，在达到联合使用化疗的效果上，延长抑制肿瘤细胞分裂周期的时间，对肿瘤细胞的生长抑制能力更强[16]。而T淋巴细胞是人体重要的免疫应答细胞，其水平与肿瘤细胞的生长具有紧密联系[17]。T淋巴细胞中CD3+是主要表面标志物，而CD4+和CD8+是T细胞的2种亚型，其中CD4+能够促进炎性物质的分泌，具有调节人体免疫功能的作用，CD8+是一种具有免疫抑制及细胞毒性双重作用的细胞[18]。本次研究发现2组患者的CD4+均升高，CD8+降低，且观察组患者CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异具有统计学意义，观察组患者CD3+水平升高，且高于对照组，差异具有统计学意义。观察组患者通过抑制肿瘤细胞生长，从而改善患者肿瘤细胞微环境，改善患者免疫功能，从而发挥更大的抗肿瘤作用。

治疗期间化疗药物的大量使用，导致患者出现心脏毒性反应，造成心肌细胞发生舒张和收缩功能的异常，使患者出现进行性的左心室增大、左心室收缩能力降低，LVEF降低。心肌细胞受损后，可产生细胞质酶和心肌纤维蛋白，因此对心肌酶谱及左心室射血分数进行检测可用以临床评估患者心脏损伤程度[19]。本次研究发现2组患者的CK-MB、cTnⅠ均升高，LVEF降低，且其中观察组CK-MB、cTnⅠ水平低于对照组，差异具有统计学意义，即序贯化疗方法较常规联合化疗方法对患者心脏毒性更小。序贯化疗通过使用与联合化疗相同的药物总量基础上，延长化疗的周期，增加患者机体对药物的代谢周期，减少药物毒性在体内的积聚，从而降低患者心肌细胞的损伤程度，这与李剑等对“表柔比星及环磷酰胺序贯多西他赛联合曲妥珠单抗对乳腺癌患者心功能影响的研究”中所得结论一致，鉴于此，序贯化疗能够更加有效降低心脏毒性不良反应的发生[20]。同时本次研究发现观察组患者临床总有效率显著高于对照组，且差异具有统计学意义，即观察组患者肿瘤细胞生长受抑制作用更强，能够有效缩小病灶体积，这与王运伟等对“多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化学治疗对三阴性乳腺癌患者血清学指标的影响”研究中所得结论一致[21]。

综上所述，多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化疗对早期乳腺癌患者肿瘤细胞生长抑制作用更强，对患者心肌毒性更小，值得临床推广。