沙利度胺联合HA化疗方案治疗急性髓系白血病的临床效果

李宏姣，颜小花

(河南科技大学第一附属医院 血液科，河南 洛阳 471000)

急性髓系白血病为造血系统恶性肿瘤，患者白细胞增多，正常血细胞减少，不及时治疗会导致贫血、出血、感染等一系列症状，严重威胁患者生命，积极寻找有效治疗方法极为重要。传统高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷方案(HA方案)已在急性髓系白血病的治疗中取得一定效果[1]。研究显示，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，BFGF)可与血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)共同作用促进血管生成，影响患者骨髓微血管密度(microvessel dentity，MVD)，参与急性髓系白血病的发生、发展[2-3]。因此，抗血管生成是治疗急性髓系白血病的重要方面。沙利度胺可抑制血管新生，具有一定的抗肿瘤潜能。本研究选取河南科技大学第一附属医院收治的46例急性髓系白血病患者，观察沙利度胺联合HA化疗方案的临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年2月至2019年7月河南科技大学第一附属医院收治的46例急性髓系白血病患者为研究对象，按照治疗方案分为HA组和联合组，每组23例。HA组男14例，女9例，年龄19～75岁，平均(39.16±4.49)岁；联合组男13例，女10例，年龄18～77岁，平均(37.84±4.27)岁。两组患者性别和年龄比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)经骨髓流式细胞学、骨髓象、融合基因、染色体、免疫分型检查等确诊为急性髓系白血病；(2)签署本研究知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)对本研究所用药物过敏；(2)合并免疫缺陷病、其他类型血液系统疾病、其他恶性肿瘤等。

1.3 治疗方法

1.3.1HA组 接受HA化疗方案治疗。第1～10天静脉滴注高三尖杉酯碱(福建南少林药业有限公司，国药准字H20033671)，每次2 mg，每日1次；第1～10天静脉滴注阿糖胞苷(辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司，国药准字H20074232)，每次100 mg，每日1次。10 d为1个疗程，每2个疗程间隔10 d，共治疗4个疗程。化疗的同时采用保肝、止吐、保护心肌、加强营养等常规支持治疗及对症处理，发热者及时进行抗感染治疗。

1.3.2联合组 在HA化疗方案基础上联合沙利度胺(常州制药厂有限公司，国药准字H32026130)治疗，HA化疗方案同HA组，沙利度胺口服，每次100 mg，每日1次，持续用药70 d。

1.4 疗效评估标准分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、未缓解(no remission，NR)等3个等级。CR：患者贫血、感染等症状消失，骨髓中原始细胞含量<5%，外周血中无白血病细胞，中性粒细胞≥1.5×109L-1，血小板≥100×109L-1。PR：骨髓中原始细胞含量为5%～20%，外周血分类中无白血病细胞，中性粒细胞≥1.5×109L-1，血小板≥100×109L-1。NR：骨髓中原始细胞含量>20%。病情缓解率为CR例数与PR缓解例数之和占总例数的百分比。

1.5 观察指标(1)两组疗效。(2)治疗期间两组不良反应发生率。(3)两组治疗前后BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平。检测方法：采集患者空腹外周血5 mL，使用肝素抗凝处理后，以2 000 r·min-1的转速离心10 min，离心半径为10 cm，留取上层血浆于-20 ℃保存待用，24 h内采用酶联免疫吸附试验检测BFGF、VEGF、VEGFR水平，试剂盒购自北京晶美生物科技有限公司；采集骨髓活组织，采用免疫组化法制片，在LW300-48T生物显微镜(上海测微光电公司)低倍镜下找出血管密度最高的3个不相连区域，切换到高倍镜下观察各区域被CD34单克隆抗体染色的血管数，3个区域的平均值为MVD值。

2 结果

2.1 疗效联合组 13例(56.52%)CR，7例(30.43%)PR，3例(13.04%)NR；HA组6例(26.09%)CR， 8例(34.78%)PR，9例(39.13%)NR。联合组总有效率[86.96%(20/23)]高于HA组[60.87%(14/23)]，差异有统计学意义(χ2=4.059，P=0.044)。

2.2 BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平治疗前联合组BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平与HA组差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平均降低，联合组BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平均低于HA组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平比较

2.3 不良反应联合组恶心呕吐8例(34.78%)，骨髓抑制4例(17.39%)，便秘1例(4.35%)，嗜睡2例(8.70%)；HA组恶心呕吐9例(39.13%)，骨髓抑制5例(21.74%)。联合组不良反应发生率[65.22%(15/23)]与HA组[60.87%(14/23)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.093，P=0.760)。

3 讨论

急性髓系白血病患者微环境具有免疫抑制性，可抗细胞凋亡，疾病进展与血管新生密切相关，未及时治疗会导致贫血加重，出血不止，威胁患者生命。急性髓系白血病病情进展快，临床常用化疗药物杀死肿瘤细胞，进而控制临床症状[4]。

沙利度胺是一种新生血管抑制剂，可抑制VEGF及其受体表达，减少骨髓微血管密度，抑制血管新生，还可调节机体免疫功能，进而控制白血病病情，联合HA化疗方案可增强抗白血病治疗效果，改善患者预后[5-7]。本研究结果显示，联合组治疗总有效率高于HA组，表明沙利度胺联合HA化疗方案对急性髓系白血病患者有确切疗效。VEGF是一种糖蛋白，可选择性作用于血管内皮细胞膜上的Fit-1受体和KDR受体，促进血管生成，并为之提供营养输入及代谢物排出，加速其生长，对白血病细胞有直接促进作用。BFGF属于血管生成调控因子，可促进血管生成，在白血病细胞生长、浸润、转移中起重要作用。相关研究指出，白血病细胞能合成、分泌BFGF等调节因子，急性髓系白血病患者体内VEGF、BFGF等血管生成因子水平明显升高[8-9]。本研究结果还显示，治疗后两组BFGF、VEGF、VEGFR水平均降低，且联合组BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平均低于HA组，提示沙利度胺联合HA化疗方案可通过抑制血管新生阻止病情进展，且治疗后联合组MVD降低更明显，可能原因在于沙利度胺的作用机制在于通过抑制VEGF的表达减少骨髓微血管形成。此外，本研究中，联合组不良反应发生率与HA组差异无统计学意义，表明沙利度胺安全性较高。

综上所述，沙利度胺联合HA化疗方案治疗急性髓系白血病疗效确切，可有效抑制微血管生成，进而控制病情进展，具有一定的临床应用价值。