沙利度胺在皮肤科的应用

赵艳霞，贾婷婷，王鹏雨，张峻岭，张理涛，丁素先

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津300120；2.天津中医药大学，天津300110）

1 沙利度胺的前世和今生

沙利度胺（商品名：反应停、酞胺哌啶酮）最初于1954年在德国开发，作为镇静剂镇痛药，但由于在孕妇身上观察到了止吐作用，很快就被推荐用于治疗晨吐病[1]。在开始使用之后不久，就有报道称怀孕期间使用过沙利度胺的母亲所生的孩子出现身体异常，包括肢体异常和先天性内脏器官畸形[2]。1961年沙利度胺退出市场，尽管沙利度胺有破坏性的致畸作用，但其导致出生缺陷的机制仍不清楚。最广泛支持的理论是由D’Amato等[2]于1994年首次提出的，并基于药物通过其对血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的影响来破坏血管生成的能力，除其抗血管生成作用外，沙利度胺还被证明有抗炎和免疫调节特性，对干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-10、IL-12以及环氧化酶（COX）-2的水平有影响[3]。1965年，1位以色列皮肤科医生发现其可以用于治疗结节性红斑麻风（ENL），这是麻风的一种血管炎并发症[4]。近10年来，随着对其药理机制研究的深入，沙利度胺有在调节免疫、抗炎、抗血管生成方面的药理作用，同时在疑难病症上的临床治疗取得了显著的疗效，目前沙利度胺可应用于皮肤血管炎、结节病、痒疹、自身免疫性疾病等的多种皮肤病，本文就近5年来，该药在皮肤病治疗方面的情况进行综述，以供临床参考。

2 沙利度胺在皮肤病中的应用

沙利度胺在皮肤病中的临床成功应用，主要以个案、疗效观察和一些对照试验的形式报道的。一般地说，该药主要用在对其他治疗无效或不能耐受的患者，主要在自身免疫性皮肤病、血管炎性疾病、瘙痒性疾病、皮肤肿瘤方面的应用。

2.1 自身免疫性皮肤病

2.1.1 口腔糜烂型扁平苔癣 国内学者利用口服沙利度胺，或联合蒲黄粉治疗，或局部注射泼尼松龙治疗糜烂型口腔扁平苔藓，通过临床对比试验，结果证实了沙利度胺对口腔糜烂型扁平苔藓有效[5-6]。国外研究表明，剂量范围为50～150 mg的沙利度胺可使口腔扁平苔藓病变和顽固性扁平苔藓消退，难治性泛发性和口腔扁平苔藓可能需要更大剂量（300 mg/d）或延长1～3年的治疗期，以防止复发[7]。

2.1.2 皮肤型红斑狼疮（CLE） 国外有学者在研究皮肤型红斑狼疮最新治疗进展时提到沙利度胺与类皮质激素有相同作用的系统性治疗CLE的药物[8]。而且沙利度胺用药后对肾脏损伤较轻，临床用药相对安全。同时沙利度胺可以刺激患者的头发再生，改善关节的表现[9]。沙利度胺在治疗CLE中的作用机制包括稳定溶酶体膜、抑制羟基和超氧化物自由基，中性粒细胞产生的钙，抑制免疫球蛋白M的合成及其随后在基底膜上的沉积，或抑制中性粒细胞趋化性和巨噬细胞吞噬。

2.1.3 结节病 结节病是一种病因不明的慢性多系统疾病，其主要特征是发展为非干酪性肉芽肿，病变可能累及身体的任何部位，主要是肺和胸部淋巴结，身体其他部位皮肤和眼睛的淋巴结也会受累，诊断是基于临床和组织病理学的结果。全身性类固醇激素仍然是治疗的主要手段。沙利度胺可用于慢性皮肤结节病患者抵抗常规治疗后的新选择，因为其可以抑制IFN-γ、TNF-α、IL-12和增加IL-2，从而抵消IFN-γ和TNF-α的作用，治疗后肉芽肿大小和表皮厚度减小[10-11]。

2.1.4 移植物实验抗宿主病（Graft versus host disease，GVHD） 通过动物实验和临床试验的研究表明，沙利度胺是一种安全有效的治疗急性和慢性GVHD的药物，特别适用于强的松和环孢菌素治疗失败的病例，可能在抗原的早期起作用[12]。沙利度胺预防同种异体骨髓移植后慢性GVHD的效果尚不清楚。当沙利度胺用于治疗慢性GVHD时，也报道了许多不良反应，如严重的皮肤溃疡、皮疹和中性粒细胞减少[13]。

2.1.5 家族性良性慢性天疱疮 也叫海利-海利病（Hailey-Hailey disease，HHD）是一种罕见的常染色体显性遗传遗传性皮肤病，文献中很少有沙利度胺对HHD治疗疗效的报道。Nanda等[14]描述了1例家庭病史为阳性的HHD患者，其尝试了各种治疗方式均失败，但对沙利度胺反应良好，临床给予口服沙利度胺100 mg/次，3次/d，局部应用倍他米松和庆大霉素，治疗后1周内症状出现明显改善，因此快速减少皮质类固醇的剂量到停止使用，并继续口服沙利度胺100 mg/次，3次/d，然后在3～4周内逐渐减少，每天维持50 mg/次，治疗6个月后停药。沙利度胺可能是治疗对其他治疗方法无反应，或常规药物禁忌的HHD患者的一种重要替代方法。目前其在HHD中的作用机制还没有得到广泛的研究[15]。

2.2 血管炎性疾病

2.2.1 过敏性紫癜（HSP） HSP是一种急性、自限性血管炎，国外学者对1例伴有明显的紫癜和严重的关节炎的HSP的患者，用泼尼松龙治疗了1个月，出现致命的胃肠道出血，再用环磷酰胺脉冲击治疗、血浆置换后，症状迅速改善，但出现对称性尺神经病变，最后选择沙利度胺400 mg/d口服，症状得到改善[16]。沙利度胺对强的松、免疫抑制药物和血浆置换不敏感或因为严重不良反应而必须停药的HSP者是一种新的选择。有学者应用沙利度胺治疗时开始给予100～200 mg/d，并以30～50 mg/d维持治疗。沙利度胺可以改变循环免疫细胞表型、减少细胞因子合成和抑制巨噬细胞TNF-α合成，TNF-α对刺激增加抗内皮细胞自身抗体的水平，并能够增加AECA靶抗原内皮细胞的表达；也可能通过抑制TNF-α的水平，改变TNF-α诱导的内皮细胞黏附分子的表达，也可以通过细胞因子合成和释放水平的改变，减少白细胞外渗并调节炎性反应，改变淋巴细胞运输和中性粒细胞迁移，有效抑制血管炎性反应的发生发展[17]。

2.2.2 白塞病（BD） BD是一种全身性炎性反应疾病，组织病理特征表现为白细胞碎裂性血管炎，涉及几乎所有器官和系统。当其涉及到肠，被称为肠-BD。BD目前尚无特效治疗方法，目前主要治疗是为了改善症状，减少复发，沙利度胺作为免疫抑制剂已广泛用于BD治疗当中。研究显示在最初的5 d内每日给予400 mg的沙利度胺，随后的15～60 d给予200 mg/d的沙利度胺，临床疗效较为显著，而且安全性较高[18]。

2.2.3 类脂质渐进性坏死 Shah等[19]报道1例糖尿病合并类脂质渐进性坏死的患者，女性58岁，糖尿病史15年，5年前小腿胫骨前出现难愈合的疼痛性溃疡，诊断为类脂质渐进性坏死，应用激素、抗生素、氯喹、氯吡格雷、阿司匹林等均无效；后给予沙利度胺100 mg/d口服，2周之内疼痛明显减轻，4周之内溃疡愈合，继续给药6周后停药，随访6个月未见明显复发。

2.3 炎性细胞浸润性皮肤病

2.3.1 浆细胞性龟头炎 Serrão等[20]报道1例32岁的浆细胞龟头炎的患者合并人免疫缺陷病毒（HIV）阳性，他克莫司外用无效，换用沙利度胺100 mg/d治疗，连用6周后，皮疹愈合，随访8个月未见复发，由此笔者推断出沙利度胺是浆细胞性龟头炎在常规治疗无效的情况下的新选择。作为替代疗法，沙利度胺作用机制尚未完全了解，可能通过抑制TNF、IL-12的水平、抑制CD8阳性T淋巴细胞的产生，和对共刺激以及对吞噬机制的抑制。

2.4 瘙痒性皮肤病 沙利度胺应用于皮疹愈合性湿疹、顽固性特异性皮炎等慢性瘙痒性可获得良好的疗效。

2.4.1 结节性痒疹 沙利度胺可直接作用于结节性痒疹皮损部位增生的神经组织，也被发现对结节性痒疹合并HIV阳性患者有效。国外有学者对2例曾经用过沙利度胺治疗后，痒疹再次发作的患者，重新口服沙利度胺100 mg/d，应用8～16周后，皮疹缓解后停用，同时加用UVB照射，3次/周，最大光斑可达到70个光斑量，大部分患者可以进过6～12次照射后，皮疹明显减轻[21]；1例患者在停止治疗5个月后复发，然后又经过35次的UVB照射治疗后病情治愈。Herranz等[22]用沙利胺治疗1例35岁的白人的结节性痒疹合并HIV阳性的患者，患者CD4阳性细胞的计数为8 cells/mm3，之前用了多种疗法无效，给予沙利度胺100 mg/d口服，连用6周，瘙痒症状和皮损情况改善明显，在停药1个月后患者出现了肺结核病，推测可能是抑制TNF-α的作用而诱发，未见其余不良反应，沙利度胺可以降低HIV感染者结节性痒疹的症状和体征。目前结节性痒疹，提倡沙利度胺初始剂量＞200 mg/d治疗，根据瘙痒及皮疹改善情况和不良反应的情况逐步减量为50 mg或25 mg维持，建议总治疗时程在半年以上。沙利度胺口服的同时可联合糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等外用，紫外线光疗等方法促进症状的尽早改善，缩短疗程。但由于目前研究样本量有限，加之个体差异，尚无标准的治疗方案，还需要临床进一步大样本研究[23]。

2.4.2 瘙痒症 Sharma等[24]曾明确指出沙利度胺可以治疗各种顽固性皮肤瘙痒，可以作为一种替代的或联合的止痒疗法，治疗那些常规治疗无效的患者。另外，Lowney等[25]证实沙利度胺治疗瘙痒症其益处可能大于风险，所以临床医生可根据实际需求，选择沙利度胺缓解病人瘙痒症状。沙利度胺通过抑制中性粒细胞趋化，抑制多种IL释放，抗组胺及抗5－羟色胺等机制发挥中枢镇静、抗炎、免疫调节、降低外周瘙痒刺激感觉等作用。

2.5 皮肤肿瘤

2.5.1 皮肤型郎格汉斯细胞组织细胞增生症 国外学者报道1例单纯皮肤型郎格汉斯细胞组织细胞增生症，老年男性患者71岁，皮损以下颌和口腔溃疡，以及头皮腹股沟的糜乱为主，用沙利度胺200 mg，夜间服用1次，6周之后皮损愈合，沙利度胺改为隔1天50 mg/次，维持治疗10个月后停止用药，未见明显药物不良反应，患者病情随访12个月后未见明显复发[26]。沙利度胺也被发现对外阴朗格汉斯细胞组织细胞增生症有效。

2.5.2 皮肤Rosai-Dorfman病 多数学者认为沙利度胺（300mg/d）是对皮肤Rosai-Dorfman病较有效且安全的治疗方法。Chen等[27]报道1例非洲奕的美国妇女49岁，6年病史，皮疹以红斑结节为主，应用小剂量激素，甲氨蝶呤均未见明显疗效，给予沙利度胺50 mg/d起始剂量，后增加到100 mg/d，治疗5个月，皮疹明显减少，随访9个月，病情未见复发，未见明显不良反应。

2.5.3 Kaposi肉瘤 Ben等[28]报道沙利度胺治疗11例Kaposi肉瘤患者，皮损结节收缩明显，临床疗效较好。沙利度胺在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病合并Kaposi肉瘤的患者中也有较好的作用，剂量范围从每天100 mg到1 000 mg不等，分析可能的机制与沙利度胺抗血管生成和免疫功能有关[29]。

3 禁忌症和不良反应以及相应对策

沙利度胺常见的皮肤不良反应可见丘疹、色素沉着斑、脱屑、血管炎性皮疹；另外文献也有报道有痤疮、脱发、脂溢性皮炎、荨麻疹，多汗等，其余系统副作用可见、头晕、恶心、转氨酶增高、镇静、便秘、周围神经炎、深静脉血栓。目前有沙利度胺在治疗发性骨髓瘤的过程中有诱发重症多形红斑和表皮剥脱性皮炎的重症药疹的报道[30]，临床应用药物剂量在200 mg/d以下，临床耐受度较好，剂量＞400 mg/d时，需要密切观察，注意不良反应的发生。以下情况禁用沙利度胺：妊娠，神经炎或周围神经病，中毒性表皮坏死松解症，充血性心力衰竭，低血压，甲状腺机能减退，癫痫，严重肾功能或肝功能不全。

沙利度胺是一种免疫调节剂，对免疫系统有多种作用方式，以上一系列病例支持沙利度胺治疗。沙利度胺是一种致畸性药物，因此需要建立沙利度胺教育和处方安全计划的系统，以控制药物的使用，教育从业者、药剂师和患者，并监控合规性。沙利度胺引起的周围神经病变，通常表现为以感觉异常为特征的远端感觉神经病变，这种神经病变可缓慢解决，也可能是不可逆转的，患者应在开始治疗前和之后每6个月进行1次神经传导测试。尽管剂量与周围神经病变之间的关系存在争议，但应始终使用最低有效剂量，抗血栓药物的持续使用可能是有益的，为了更好的了解和使用沙利度胺，临床还需要进一步观察总结，为临床医师处方用药提供更多的参考。