术前血清白蛋白水平正常的老年胃癌患者术后白蛋白变化与并发症的相关性分析

马亚辉 张宜琪 刘冬良 易国华 朱洪波

胃癌是老年人群常见恶性肿瘤之一，居消化道肿瘤首位，其发病率在40岁以后逐渐升高，65～75岁达高峰［1］，手术仍然是主要的治疗方法。尽管近年外科和麻醉技术、术后护理方面取得了显著进展，但胃切除术后仍有可能发生严重的并发症，如吻合口漏和腹腔脓肿，这些并发症会阻碍患者恢复，延迟辅助化疗的时间，并对生存质量产生影响［2-3］。老年患者由于器官功能代偿能力差、储备能力下降，相较于年轻人对手术的耐受力差，发生并发症的几率更高［1］。胃癌术后并发症的发生可以被视为胃癌患者生存的预后因素［4-5］。寻找一个准确和简单的预测胃切除术后短期并发症的指标尤为重要。有报道胃癌切除术后第3天C-反应蛋白水平［CRP（POD3）］可用于预测并发症的发生［6］。由于营养状况差和全身炎症反应，血清白蛋白（ALB）水平与手术患者的术后并发症的发生密切相关，术前低白蛋白血症是术后并发症的高危因素［7-8］。然而，低白蛋白血症仅发生于部分患者，术前ALB水平正常的老年患者仍有较大的比例发生并发症。近期研究表明，ALB是主要的急性期蛋白，并在术后减少［9］。Norberg等［10］发现，大多数腹部手术患者术后ALB水平下降了33.0%。对于术前ALB水平正常的老年患者术后血清白蛋白水平的变化（ΔALB）与并发症的关系，临床鲜见报道。因此，本研究就此问题进行评估探索，以期为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2014年1月至2018年12月在连云港市市立东方医院经根治性手术治疗（R0切除，D2或D2+淋巴结清扫）胃癌患者的临床病理资料，手术均由同一外科手术组完成。纳入标准：1）原发胃癌，无远处转移；2）年龄＞65岁；3）临床病理资料完整；4）术后病理学诊断为R0切除；5）术后并发症的发生、治疗及转归情况记载详细；6）ALB＞35 g/L。排除标准：1）术前2周内使用任何种类抗生素、非甾体类抗炎药或ALB治疗；2）严重肝脏疾病；3）Child-Pugh 评级为B 或C级；4）合并严重心肺或免疫系统相关疾病。联合脏器切除主要包括联合横结肠、胰体尾及脾脏切除。根据上述标准共纳入患者214例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集所有患者的临床病例资料，包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、空腹血糖、血红蛋白、ASA 分级，术前及术后ALB、术前及术后CRP（POD3）、肿瘤部位、分化程度、肿瘤直径等。ΔALB定义为：（术前白蛋白水平-术后第1天白蛋白水平）/术前白蛋白水平×100%。

1.2.2 并发症的定义和分类 短期并发症定义为住院或手术后30天内发生的与胃癌手术相关的并发症。患者出院后因为并发症通过急诊室或门诊就诊再次入院也被定义为并发症患者。本研究中术后并发症的分类参照Clavien-Dindo分类系统［11］。Ⅰ级和Ⅱ级被归为轻度并发症，包括肺炎、尿路感染、导管相关感染、浅表伤口感染以及不需要手术干预的腹腔出血、吻合口出血等。Ⅲ级和Ⅳ级被归为严重并发症，包括吻合口/十二指肠残端瘘、严重的腹腔内出血、胰瘘、伤口裂开、肺栓塞、呼吸功能不全、深静脉血栓形成、死亡等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。受试者工作特征曲线（ROC）计算Youden 指数，公式为Youden指数=灵敏度-（1-特异度），计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，多因素采用Logistic回归分析，生存分析采用Kaplan-Meier 法。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术后并发症与临床病理特征的关系

本研究共纳入符合条件患者214 例，年龄65～85岁，平均年龄（72.4±4.44）岁。55例（25.7%）存在术后并发症（并发症组），根据Clavien-Dindo分类，35例（16.3%）有轻度并发症（Ⅰ级或Ⅱ级），20例（9.3%）有严重并发症（Ⅲ级或以上），其中2例患者因严重腹腔感染死亡；无并发症组159 例。通过χ2检验及t检验单变量分析，对于患者年龄、性别、肿瘤部位、是否贫血、肿瘤直径、浸润深度、分化程度、淋巴结转移、空腹血糖、术中失血量、术前ALB 水平，并发症组与无并发症组之间比较无显著性差异（均P＞0.05）。而对于BMI（χ2=8.616，P=0.013）、TNM 分期（χ2=6.690，P=0.035）、术中输血（χ2=3.983，P=0.046）、联合脏器切除（χ2=19.905，P＜0.001）、术前CRP（t=7.299，P=0.007）、ΔALB（t=9.613，P=0.002）、CRP（POD3）（t=5.496，P=0.020）比较，两组比较差异有统计学意义（表1，2）。多因素Logistic 回归分析，ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除是术前ALB水平正常患者术后短期并发症的独立危险因素（表3）。

2.2 ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除预测胃癌患者并发症的价值

214例患者的ΔALB值范围为5.3%～29.4%，CRP（POD3）值范围为（6.3～104.82）mg/L，根据并发症情况分别绘制ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除预测术后并发症的ROC曲线（图1）。计算ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除的曲线下面积（AUC）分别为0.719、0.609与0.614（表4）。可见ΔALB预测胃癌患者并发症的价值优于CRP（POD3）与联合脏器切除。

表1 并发症与临床病理资料的关系 例

表2 胃癌患者并发症与炎性指标的关系

表3 多因素Logistic回归分析

图1 ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除预测胃癌患者并发症的ROC曲线

表4 ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除预测胃癌患者并发症的曲线下面积

2.3 ΔALB与胃癌术后并发症的关系

当ΔALB 值为17.1%时，Youden 指数最大为0.369，灵敏度为0.564，特异度为0.805；以17.1%作为分界值，将患者分为低ΔALB 组（152 例）和高ΔALB组（62例）。两组患者并发症情况比较见表5，对于不同级别并发症及总体并发症发生率，高ΔALB组均大于低ΔALB 组（均P＜0.05）。通过Kaplan-Meier 生存分析对术后30 天内患者并发症发生比例进行分析，与低ΔALB 的患者相比，高ΔALB 的患者出现并发症的风险更高（χ2=31.680，P＜0.001，图2）。

表5 高ΔALB组与低ΔALB组患者并发症情况比较 例（%）

图2 30天内高ΔALB组与低ΔALB组患者无并发症生存率比较

3 讨论

目前，中国人口老龄化现象日益严重，入院患者中老年患者占比较高。外科手术仍然是治疗胃癌的有效手段。虽然大部分老年患者脏器功能表现正常，术后老年患者器官功能得不到相应代偿性的增加，储备能力下降导致并发症发生率大幅增加。对于老年胃癌患者，贫血、体质量下降、营养不良、肿瘤分期晚均会增加手术风险及手术操作难度。尽管围手术期护理和手术技术取得了一定进展，但胃癌的术后并发症发生率仍然较高。有报道胃癌切除后的总发病率在亚洲国家为17.4%～24.5%，在西方国家为13.6%～46%［3，12-13］。本研究中术后并发症发生率为25.7%。如何降低手术风险，减少术后并发症的发生，设计可靠和简单的工具来预测术后并发症至关重要。在此研究背景下，目前已经明确了预测术后并发症的因素，包括身体体质、营养摄入、炎症、器官功能和高凝状态的指标等。

多项研究表明，术后全身炎症标志物的变化，包括CRP 和白细胞计数，其有助于识别有感染性并发症风险的患者［14-15］。Kim等［16］报道称，与其他炎症标记（术前CRP、白细胞、血小板计数和中性粒细胞）相比，术后CRP 可更精确地预测手术并发症。多项研究表明，CRP在术后第3天或第4天出现峰值，术后并发症的预测准确性优于术前CRP［6，17］。本研究通过单因素分析发现术前CRP水平和CRP（POD3）是胃癌术后并发症的危险因素，但通过多因素分析，仅CRP（POD3）是术前ALB水平正常患者术后短期并发症的独立危险因素。尽管术后CRP作为术后并发症的预测指标具有一定价值，但仍存在不足，限制了其在临床上的广泛应用。有研究［18-19］表明，术后CPR水平的提高尚不足以进行预防干预。

ALB作为体内最丰富的血浆蛋白，是一种对手术创伤有反应的蛋白质，通常用作预测预后的营养标志物。近年研究［20-21］表明，ALB被认为是一种炎症标志物，而非营养标志物。除了营养功能外，已证实白蛋白在维持胶体渗透压、清除自由基、抗凝作用和改变毛细血管膜通透性方面也起着重要作用［22］。Hübner等［21］报道了术后早期白蛋白下降反映了手术创伤的程度并与不良的临床预后相关，这表明ΔALB有望作为手术应激反应的标志物。Ge 等［23］报道了ΔALB 是结肠癌患者术后并发症的独立危险因素，ΔALB 的临界值为15%。本研究选取术前ALB 水平正常的患者，排除了营养因素的干扰。单因素和多因素分析结果表明，ΔALB是术前ALB水平正常患者术后短期并发症的独立危险因素。ΔALB 的最佳截断值为17.1%，通过Kaplan-Meier生存分析对术后30天内患者并发症发生比例进行分析，与低ΔALB的患者相比，高ΔALB的患者出现并发症的风险更高。

本研究通过多因素分析表明ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除均可作为胃癌术后并发症的独立预测因素。对于联合脏器切除增加术后并发症的发生率和死亡率，国内外已达成共识［24-25］。本研究通过绘制三者预测胃癌患者并发症的ROC 曲线，计算ΔALB、CRP（POD3）与联合脏器切除的AUC值分别为0.719、0.609 与0.614。可见，ΔALB 是一个可靠的预测胃癌术后并发症的指标，优于CRP（POD3）及联合脏器切除的预测价值。

综上所述，本研究结果显示，对于术前ALB水平正常的老年胃癌患者，ΔALB可作为预测早期并发症发生的有效指标，其诊断价值优于CRP。当ΔALB超过17.1%时，患者发生并发症风险高，应进行营养优化，加强监测与管理的力度。