吡非尼酮治疗特发性肺纤维化疗效的系统评价

连敏 田海军 曹俊娜 徐冬 隗玮 叶燕青

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因未明、呈慢性进行性致肺纤维化的间质性肺疾病，患者一旦确诊为IPF，平均生存期为3～5年[1]，寻找治疗IPF的有效药物一直是临床的热点。吡非尼酮作为治疗IPF的一种新药，现有的临床对照试验并不多，虽然既往也有文献对其进行评价，但随着临床研究的不断开展，研究结果存在一定的差异性。为了探讨吡非尼酮治疗IPF患者的疗效及不良反应，我们采用循证医学的方法，评价和分析吡非尼酮对IPF患者的改善情况及其安全性。

材料与方法

1.文献检索方法：在中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据库和维普中文生物医学期刊数据库(CMJD)中检索中文文献，检索词为“特发性肺纤维化”+“吡非尼酮”+“随机对照试验”。在PubMed、MEDLINE、CINAHL、Embase中检索英文文献，检索词为“idiopathic pulmonary fibrosis”+“pirfenidone”+“randomized controlled trial”。发表年限不限。检索语种限中、英文。

2.文献纳入标准和排除标准：(1)纳入标准：①吡非尼酮治疗IPF患者的随机对照试验(RCT)；②患者均符合IPF的诊断标准，试验组采用吡非尼酮治疗，其他临床治疗与对照组相同；对照组采用常规治疗方法(如止咳化痰等)，使用安慰剂或空白对照，治疗时间最少6个月；③评估指标包括疾病无进展生存(PFS)期、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、不良反应等。(2)排除标准：①重复发表；②使用糖皮质激素或其他抗肺纤维化药物；③未提供充分原始数据且索取无果；④只有摘要而缺乏全文。

3.资料提取和质量评价：由2名研究人员根据文献纳入标准进行文献选择，若遇到分歧则通过共同讨论或请第三人决定的方法解决，最终达成一致。根据Cochrane Reviewer Handbook 5.1中RCT偏倚风险评价标准对纳入文献的质量进行评价。

4.统计学处理：应用Stata 14.0软件进行Meta分析。首先对各文献数据进行异质性检验，若P>0.1，I2<50%可认为多项同类研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，则认为各文献效应量存在异质性，先分析异质性来源，进行亚组分析、敏感性分析或采用随机效应模型；若P<0.1，且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用统计描述。根据Parmar等的方法[2]计算各研究的效应量，并计算各项研究治疗组和对照组中合并效应量及合并后的权重和95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.纳入文献情况:初次检索出相关文献22篇(英文14篇、中文8篇)，剔除重复发表及不符合纳入标准的文献，经阅读文题和摘要后，最终纳入8篇文献(9项研究)，其英文5篇(包括6项研究)[3-7]，中文3篇[8-10]，所有报道病例的病情均处于稳定期，总患者例数1 824例，试验组930例，对照组894例。纳入研究的基本信息见表1。

2.纳入研究的质量评价：采用Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估工具，在纳入的9项研究中，7项研究[3-8]的随机分组方案明确，按照随机数字表法或计算机随机排序法将患者进行随机化分组，1项研究[9]随机方案不清楚，1项研究[10]按照入院先后顺序将患者进行随机化分组；7项研究[3-8]均采用隐蔽分组、对资料收集和分析人员采用盲法，2项研究[9-10]未采用隐蔽分组、未采用盲法；9项研究[3-10]均报道了完整的数据结果、对选择性报道的描述均清楚；其中1项研究[4]因改变主要观察指标产生选择性报告偏倚，另外还存在其他偏倚来源，如提前终止观察时间[3]、实验中缺失值的处理[3-8]、药物剂量差异、研究患者例数较少等[8-10]。对于每项研究而言，7项研究[3-8]均为低偏倚风险，2项研究[9-10]为高偏倚风险。

表1 纳入研究的基本信息

3.吡非尼酮对IPF患者PFS期的影响：4篇文献[4-7]共5项RCT报道了吡非尼酮对IPF患者PFS期的影响。Meta分析结果显示，各研究间存在异质性的可能性较小(P=0.525，I2=0%)，选择固定效应模型。与对照组比较，吡非尼酮明显延长IPF患者的PFS期(合并效应量HR=0.65，95%CI0.55～0.76，Z=5.09，P<0.001)。见图1。虽然该Meta分析结果显示各研究间存在异质性的可能性较小，但由于Taniguchi等[4]的研究未直接给出HR和95%CI，联系作者未得到原始数据，采用GetData软件进行数据提取[11]，且纳入各研究的患者例数存在较大差异，需进行敏感性分析，结果显示，所纳入的5个研究均位于总体区间(0.55～0.76)内，表明敏感性低，结论较为稳定可信。

图1 吡非尼酮对IPF患者PFS期影响的森林图

4.吡非尼酮对IPF患者VC的影响：2项研究[3-4]报道了IPF患者VC的变化。Meta分析结果显示，各研究间存在异质性的可能性小(P=0.818，I2=0%)，选择固定效应模型。与对照组比较，吡非尼酮可减缓IPF患者VC下降幅度(SMD=0.43，95%CI0.21～0.66，Z=3.76，P<0.001)，见图2。敏感性分析结果显示，纳入的2项研究均位于总体区间(0.21～0.66)内，表明敏感性低，结论较为稳定可信。

图2 吡非尼酮对IPF患者VC影响的森林图

5.吡非尼酮对IPF患者FVC的影响：6项研究[5-10]对FVC较基线值的变化进行了研究，Meta分析结果显示，各研究间存在异质性(P=0.003，I2=72.6%)，选择随机效应模型。与对照组比较，吡非尼酮可延缓IPF患者FVC下降幅度(SMD=0.46，95%CI0.21～0.71，Z=3.64，P<0.001)。敏感性分析发现，逐一剔除此6篇文献，合并效应量仍具有统计学意义，可认为该结论稳定可信，而当剔除李云霞等[9]的研究时，异质性明显变小(P=0.130，I2=43.8%)，可能为该部份异质性的主要来源。由于随访时间不同，部分研究[7-8,10]报道了多个时间点(如12周、24周、36周、48周等)数值变化，以既往研究[12]作为参考，将各研究以24周、48周(包括52周)、72周为时间界限进行分组。24周时：纳入4项研究[7-10]，Meta分析结果显示，各研究间存在异质性(P=0.011，I2=73.0%)，选择随机效应模型；与对照组比较，24周时吡非尼酮可改善IPF患者的FVC(SMD=0.87，95%CI0.36～1.39，Z=3.31，P=0.001)，当剔除李云霞、雷凯春等[9-10]的两项研究时，异质性明显变小(P=0.529，I2=0%)，可能为该部份异质性大的主要原因。48～72周时：纳入5项研究[5-8,10]，Meta分析结果显示，各研究间具有同质性(I2<50%)，选择固定效应模型；与对照组比较，48～52周、72周时，吡非尼酮均减缓IPF患者FVC下降幅度(SMD=0.40，95%CI0.14～0.67，Z=2.96，P=0.003；SMD=0.21，95%CI0.06～0.36，Z=2.73，P=0.006)，见图3。以上研究数量均<9，未能进行发表偏移分析。

图3 吡非尼酮对IPF患者FVC影响的森林图

6.吡非尼酮治疗IPF的安全性评价：纳入的文献均对吡非尼酮治疗IPF的不良反应进行了报道，因无法得到具体数据，剔除King等[6]、李云霞等[9]及雷凯春等[10]共3项研究。另5篇文献[3-5,7-8]的合并结果显示，各研究间存在较大异质性(P<0.001，I2=87.5%)，因无法判断异质性来源，采用描述性整合。两组患者不良反应事件的发生率均较高，不良事件大多为轻中度，经减量或停服吡非尼酮及对症处理后症状可消失，试验组患者不良反应的发生率几乎均高于对照组，Azuma等[3]、CAPACITY研究[5]、Huang等[7]、雷凯春等[10]研究的结果差异有统计学意义，Taniguchi等[4]、李慧萍等[8]研究的结果差异无统计学意义，见表2。在Huang等[7]、李慧萍等[8]、雷凯春等[9]、李云霞等[10]的研究中，可能因为纳入患者数量较少、口服剂量小等原因，未出现因严重不良事件中断治疗情况。

表2 不同研究中主要不良反应及导致中断治疗的主要不良反应发生情况

7.吡非尼酮对IPF患者其他指标的影响：4篇文献共5项研究[3-5,7]报道了吡非尼酮对6MWT中最低SpO2的影响，结果均提示吡非尼酮尚不能提高6MWT中最低SpO2水平。而吡非尼酮能否减缓6MWD的下降各研究间存在差异，CAPACITY 004研究[5]的结果无明显统计学意义，而CAPACITY 006研究[5]、King等[6]的研究却得到了有统计学意义的结果。虽然Huang等[7]的研究结果也无明显统计学意义，但试验组患者的下降趋势较对照组小。李慧萍等[8]的研究报道，吡非尼酮组患者24周时6MWD较治疗前的变化量与对照组比较差异无统计学意义，而两组患者36、48周时6MWD较治疗前的变化量比较差异均有统计学意义，且24周起，对照组患者6MWD明显缩短；而李云霞等[9]的研究却得到相反结果。

讨 论

IPF发病机制复杂，目前尚未完全明确[1，13]。临床上治疗IPF的有效药物较少，因此虽然该病的发病率较低，但预后极差。多项研究证明，吡非尼酮具有抗纤维化、抗氧化及抗炎等作用，主要通过抑制转化生长因子(TGF)-β、肿瘤坏死因子(TNF)-α及血小板源生长因子(PDGF)等的生成发挥抗纤维化作用[14-15]。

本研究结果显示，与对照组比较，吡非尼酮使IPF进展或死亡风险降低35%(HR=0.65，95%CI0.55～0.76)，同时可明显改善肺功能，主要包括延缓VC和FVC的下降幅度。虽然几乎所有患者均出现了不同程度的不良反应，主要包括胃肠道反应(恶心、腹泻)、光敏反应及皮疹，但多为轻中度，经药物减量、停用及对症处理后症状可消失。虽然肿瘤、肝功能异常、呼吸衰竭等严重不良反应也有发生，但较少见。因此，吡非尼酮可有效改善IPF患者的生活质量，减少患者痛苦，安全性高。

本系统评价存在一定的局限性，在所纳入的8篇文献中，大多数研究具有科学严谨的试验设计，患者的依从性高，失访率低，为较高质量研究，但李云霞等[9]和雷凯春等[10]的研究在试验设计方面有不同程度的问题，包括未报道具体随机分配方法、随机方法不正确、未采用隐藏分配方案、未实施双盲等。上述因素是这两项研究为高风险偏倚的主要原因，也可能为结果异质性较大的重要原因。由于纳入文献较少，本研究未评估发表偏倚。临床上需根据病情及时调整用药，且李慧萍等[8]和雷凯春等[10]的研究在纳入IPF患者时，将入选前1个月内使用NAC患者作为排除标准，而Huang等[7]的研究在试验组和安慰剂组中均给予NAC治疗，虽然目前认为NAC对IPF无明显治疗作用[16]，但会产生选择偏倚。

在对PFS期、VC、FVC的Meta分析中，结论均尚稳定，除了FVC的结果存在异质性外，其余两项的同质性较好。然而，在PFS期的Meta分析中，采用GetData软件对Taniguchi等[4]的研究进行了数据提取，虽然该软件在生存分析曲线图中获取数据准确率高达95%以上[11]，但仍会产生数据提取偏倚。纳入VC的文献较少，虽然二者的随访时间不同，但未产生较大异质性，然而，由于Azuma等[3]的研究因安慰剂组患者病情急性加重，预定观察期为1年而被迫于9个月时提前终止，还需更多高质量RCT使结论更加有说服力。根据随访时间的不同，对FVC进行了48～52周和72周的亚组分析，然而在1年的亚组中，I2(48.5%)较合并效应量(43.8%)并未降低，可能上述不同的随访时间对结论未产生明显影响。此外，Taniguchi等[4]的研究改变了主要终点指标，对数据的可信度和完整度会造成一定影响。

虽然我们对纳入的研究进行了敏感性分析，认为结果稳定可信，但仍存在以下不足：(1)纳入的研究可能因为语种的原因漏检RCT；(2)临床试验中缺失值的处理、尚未正式发表的临床数据等也会影响结论的可信度和稳定度。

综上所述，吡非尼酮可能延长IPF患者的PFS期、改善肺功能，且安全性较高，其推荐等级也不断上升，但临床医生仍需根据患者病情合理选择。随着医学的发展，仍需规模更大、设计更科学的RCT来验证吡非尼酮在IPF患者中的治疗作用，为临床提供更可靠的循证医学证据。