替格瑞洛对维持性血液透析患者带隧道和涤纶套导管功能不良的影响

金莎 邓妍妍 叶婷婷 肖寿海 袁申平 李骏峰 沈建明

血管通路是维持性血液透析(MHD)患者的生命线，尽管目前国内外指南和专家共识均认为自体动静脉内瘘是MHD患者首选血管通路，但对老年、糖尿病、肥胖等血管条件差、自体动静脉内瘘建立困难或内瘘成熟欠佳的患者，带隧道和涤纶套导管(TCC)也是其常用血管通路[1-2]。导管相关的血栓形成是导致TCC功能不良的常见原因，发生率为2%～64%，也是TCC使用的必然结果，影响导管使用寿命，严重时会影响MHD患者生活质量和预后[3-4]。新型抗PLT聚集药物替格瑞洛可有效拮抗冠状动脉血栓形成[5]。本研究通过观察替格瑞洛对MHD患者TCC功能不良的影响，以期为延长MHD患者TCC的使用寿命提供新方法。

对象与方法

1.对象：采用前瞻性非盲队列研究法纳入2017年9月～12月使用颈内静脉留置TCC(美国Qution公司)作为MHD时血管通路的患者40例，其中十堰市人民医院20例，房县人民医院和郧西县人民医院各10例。40例患者中男19例，女2l例，年龄31～71岁，透析龄1～30周，导管已留置时间1～24周。所有患者每周均规律透析3次，每次4 h。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)无吸烟史及饮酒史；(3)无法建立动静脉内瘘作为血管通路；(4)入选时导管留置时间为1～24周且未发生导管功能不良，导管尖段位置正常；(5)预计生存期≥2年。排除标准：(1)有替格瑞洛过敏史；(2)有抗PLT治疗禁忌证；(3)伴必须接受抗PLT或抗凝治疗的心脑血管疾病。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和试验组，其中对照组20例，男9例，女11例，年龄31～70岁，平均年龄(52.6±10.1)岁，透析龄1～52周，平均透析龄(20.9±16.1)周，导管已留置时间1～24周，平均留置时间(8.4±6.3)周，原发疾病为糖尿病肾病患者7例、慢性肾小球肾炎6例、高血压肾损害3例、狼疮性肾炎2例、不明原因2例。试验组20例，男10例，女10例，年龄33～71岁，平均年龄(53.1±10.9)岁。两组患者年龄、性别、透析龄、导管留置时间、原发疾病及血红蛋白、血肌酐、尿素氮、ALT、AST、甘油三酯、总胆固醇水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经十堰市人民医院、房县人民医院和郧西县人民医院伦理委员会通过，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般资料、临床资料及实验室检查结果收集：收集两组患者的一般资料(性别、年龄)、临床资料[透析龄、导管已留置时间、原发疾病情况(糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾损害、狼疮性肾炎、不明原因)]及实验室检查结果(血红蛋白、血肌酐、尿素氮、ALT、AST、甘油三酯、总胆固醇)。

(2)治疗方法：两组患者均给予常规降压、降糖、纠正贫血及矿物质代谢异常、血液透析治疗，每次透析结束后应用肝素盐水封管，试验组患者在此基础上同时给予替格瑞洛90 mg/d口服。所有患者均随访至入组后2年或至导管拔除或至患者死亡。

(3)临床观察指标：①导管使用寿命：观察时间从患者入组至导管拔除或至患者死亡；②导管功能：导管功能不良[导管血流量<200 ml/min或血泵流速达到300 ml/min时动脉压<-250 mmHg和(或)静脉压>250 mmHg[2]]患者例数、首次尿激酶溶栓时间及溶栓次数；③治疗前后PLT计数及凝血功能[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(Fib)]；④不良反应。

结 果

1.两组患者导管使用寿命比较：试验组患者TCC使用寿命高于对照组[89(84，98)周比71(55,84)周,Z= 8.69，P= 0.003]。两组患者导管使用寿命的生存曲线见图1。

图1 两组患者导管使用寿命的生存曲线

2.两组患者导管功能比较：对照组共观察10 080导管日，试验组共观察12 110导管日。对照组患者导管功能不良发生率、尿激酶溶栓率均高于试验组(111例次、11.01/1 000导管日比75例次、6.19/1 000导管日，91例次、9.02/1 000导管日比58例次、4.79/1 000导管日，P<0.01)。对照组患者首次溶栓时间低于试验组[(86.2±24.0)d比(106.7±18.9)d，P=0.017]。

表1 两组患者一般临床资料比较

3.两组患者PLT计数和凝血功能比较：治疗前后两组患者组内及组间PLT计数、PT、APTT和Fib水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者PLT和凝血功能比较

4.两组患者药物不良反应比较：两组患者均未发生明显的与肝素和(或)替格瑞洛相关的药物不良反应。

讨 论

长期血液透析通路主要包括自体动静脉内瘘、移植物内瘘和TCC。虽然TCC并非公认首选的血液透析通路，但在临床中也常用于老年、糖尿病、肥胖等血管条件差的患者[6]。Arhuidese等[7]回顾性分析124 421例75岁以上的血液透析患者发现，其中59 824例(48%)患者使用导管进行透析。导管功能不良是TCC常见并发症，也是影响导管寿命的主要原因之一。Fox等[8]进行5年观察研究结果发现，TCC功能不良的发生率高达29.2%。如何预防TCC发生血栓相关导管功能不良是血液透析患者和血液净化专科医护人员亟待解决的问题。

血栓形成引起导管功能不良是TCC导管拔除或更换的主要原因之一，抗PLT聚集药物氯吡格雷已经成功用于预防MHD患者TCC的导管功能不良[9-10]。替格瑞洛为新型抗PLT聚集药物，具有起效迅速、半衰期长、可逆性结合、有效抑制PLT活性等特点[5]。在本研究中，两组患者的年龄、性别、透析龄、导管已留置时间及血红蛋白、血肌酐、尿素氮、ALT、AST、甘油三酯、总胆固醇水平比较差异均无统计学意义，说明两组患者资料具有可比性。试验组患者导管使用寿命较对照组长，导管生存率较对照组高，说明替格瑞洛能够延长MHD患者TCC的使用时间。对照组患者导管功能不良的发生率为11.01/1 000导管日，与Wang等[11]报道的我国河南14个透析中心的导管功能不良发生率(10.58/1 000导管日)结果相似。试验组患者导管功能不良发生率和尿激酶溶栓率均低于对照组，而首次溶栓时间较对照组长，说明替格瑞洛能够减少MHD患者TCC血栓形成、降低导管功能不良发生率。对于血液透析患者的药物治疗，不仅要考虑对肾功能的影响，同时也需注意血液透析对药物的影响[12]。在慢性肾脏病合并急性冠脉综合征患者中使用替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的抗PLT聚集作用[13]。对需要血液透析的终末期肾脏病患者进行随机对照试验结果发现，替格瑞洛比氯吡格雷有更快和更强的PLT抑制作用[14]。而在本研究中，两组患者的PLT计数及凝血功能比较差异无统计学意义，试验组患者未发生严重替格瑞洛相关不良反应，说明在MHD患者中应用替格瑞洛具有良好的安全性。而国外研究结果也显示，小剂量(90 mg/d)替格瑞洛的抗PLT聚集作用比标准剂量的氯吡格雷强，同时未发生出血性并发症[15]。

综上所述，替格瑞洛可有效预防MHD患者TCC血栓形成，降低导管功能不良发生率，延长导管使用寿命，且无明显不良反应。但本研究是局部地区小样本量研究，还有待多中心、大样本随机对照试验进一步证实。