急性混合表型白血病合并BCR/ABL(p230)阳性一例

徐道晶，张晓，李彬彬，王海娟，孙荣同

1.威海市立医院检验科，山东 威海 264200；2.威海卫人民医院关节骨病科，山东 威海 264200

急性混合表型白血病(mixed phenotype acute leukemia，MPAL)是白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原标志或患者骨髓同时含有髓系和淋系两类白血病细胞，是一种少见类型的急性白血病(AL)。人abl 基因位于9 号染色体长臂，bcr 基因位于22 号染色体长臂。bcr基因断裂点集中在三个区域:主要(major bcr，M-bcr)、次要(minor bcr，m-bcr)和μ (μ-bcr)区域有6 种BCR—ABL融合转录方式，分别转译蛋白p210、p190、p230，形成的BCR/ABL 融合基因由于大小不同以及转化活性不同，临床及血液学表现也不同，其中慢性粒细胞白血病(CML)最常见的是p210型，急性淋巴细胞白血病(ALL)最常见p190型和p210型，p230型极其罕见，此病例是两个极少见类型的结合，现报道如下：

1 病例简介

患者，男，33岁，因“乏力2周，发现白细胞增高1 d”于2018 年9 月24 日入院，现病史：患者两周前出现乏力，无头昏及发热，无咽痛流涕，无腹泻，于威海某医院就诊行血常规检查示白细胞(WBC)88.82×109/L，幼稚细胞95%，为进一步治疗来我院就诊。体格检查：轻度贫血貌，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛；辅助检查：血片，原始粒细胞占96%，WBC为109.24×109/L。C-反应蛋白(CRP)88.9 mg/L。乳酸脱氢酶(LDH)816 U/L，α-羟丁酸脱氢酶(a-HBD)736 U/L，铁蛋白(Fer)430.8 ng/mL；骨髓细胞学：原始粒细胞占68.5%；肺CT：左肺下叶团片灶，感染或白血病漫润可能，双肺微结节，定期复查；B 超：浅表淋巴结未见明显肿大，脾大；基因：基因筛查BCR-ABL 融合基因阳性；CEBPa-TAD 及CEBPa-(bZIP)阴性。免疫分型：异常细胞群约占64.08%，表达CD34、CD117、HLA-DR、CD123；弱表达CD9、CD13，符合AML 表型(AML-M0 可行性大)。另见一群B 淋巴细胞，占2.88%，表达CD19、TDT、CD34、CD10，不表达CD38，虽然CD45/SSC 处于B 祖区域，但表型特点与B 祖细胞不符，考虑为异常B 淋巴细胞可能性大，不除外MPAL(M-B)。染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[18]/46,XY[2]。二代测序结果：ABL 激酶未测出突变，IDH1 突变率48.3%，RUNX1 突变率为37.2%。p190 及p210 阴性。p230 定量71.55%，血片、骨髓片检验结果见图1和图2。

图1 血片（10×100）

图2 骨髓片（10×100）

2 讨论

MPAL分两种类型：①双表型(biphenotypic)：一群白血病细胞同时表达两个(少见时可有三个)系别标志(B、T 和/或髓系)；②双系列(bilineage)：两群(少见时可有三群)白血病细胞分别表达不同系别标志。据统计美国每年确诊3 500 例儿童急性白血病患者，其中MPAL 占3%；在成人中也有发生，髓系/B 淋和髓系/T淋是最常见的类型，分别占47%～72%、24%，有髓外浸润发生率高、易复发、疗效差、生存期短等特征[1]。人abl基因位于9号染色体长臂，有1b、1a和2～11共12个外显子。转录始自1b 或1a 形成的两种mRNA 长度分别为7 kb 和6 kb，合成的两种蛋白质分子量均约为145，前者定位于细胞膜，而后者主要在细胞核内。bcr 基因断裂点集中在三个区域：主要(major bcr，M-bcr)、次要(minor bcr，m-bcr)和μ(μ-bcr)区域。六种BCR-ABL 融合转录方式：与M-bcr 相应的有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，其编码蛋白为p210；与m-bct 相应的有ela2，其编码蛋白为pl90；与µ-bcr 相应的有e19a2，其编码蛋白为p230。典型的慢粒患者都会伴有t(9；22)(q34；q11.2)和/或BCR-ABL 融合基因，其中：＞90%患者的BCR 区的断裂点发生在外显子12-16 的主断裂区(M-BCR，既往称为b1～b5区)，产生的融合基因蛋白为p210.罕见BCR 断裂点发生在外显子17～20 的m区(m-BCR,既往称为c1～c5 区)，产生p230 的融合蛋白。此型的临床表现与慢性中性粒细胞白血病(CNL)相同。少见患者的BCR 断裂点发生在外显子1-2 的次断裂区(m-BCR)，产生融合蛋白p190，此型患者主要特征是血白细胞明显升高。

MPAL 的治疗复杂表现为ALL 和急性髓性白血病(AML)的两种特征。而确定疗法的生物标志物也随着时间的推移或治疗而改化，甚至会将诊断从MPAL变为AML，或将AML 变为MPAL[2]。伴t(9；22)(q34；q11)/BCR-ABL 的MPAL 是极为罕见的伴有特殊重现性遗传学异常的MPAL 被列为独立亚型(Ph+MPAL)，在AL 中不到1%，较其他MPAL预后差尤其成人患者预后更差[3]。有些CML 患者可发生甚至呈现符合MPAL标准的混合性原始细胞期，但已知的CML患者不应断为MPAL，而是CML 急变。由于伴有BCR/ABL1 融合基因的白血病除了CML-BP 外，还包括AML 伴BCR/ABL1、ALL 伴t(9；22)(q34.1；q11.2)；BCR/ABL1、MPAL 伴t(9；22) (q34.1；q11.2)；BCR/ABL1.MPAL 伴t(9；22)(q34.1；q11.2)；BCR/ABL1 在成人患者的预后是较其他MPAL亚型较差的一类[3]。

据报道，BCR/ABLP230阳性患者的骨髓象符合经典CML表现，外周血液学特点更符合慢性中性粒细胞白血病(CNL)特点，此种血象与骨髓象表现不同步现象文献报道中归属不一[4]，Ph+MPAL的融合基因表达呈现多样性，可为CML 常见的p210 型，也可为ALL 常见的p190和p210，以及极其罕见的p230[5-6]。国外报道儿童MPAL采用ALL样方案效果好，但成人长期生存率低。TKI药物的出现显著改善了Ph+ALL的预后[7]。但对Ph+MPAL而言，TK1s制剂经验不足，化疗联合格列卫可提高CR率，复发仍是Ph+MPAL死亡的主因。在CR后尽早实施allo-HSCT可能延长生存期。HEESCH等[8]在对AUL/BAL 的分析中指出移植组5 年OS 率为70%，化疗组为19%(P=0.005)，提示移植获得较好的预后。

BCR/ABLp230是罕见的分子亚型，具独特的临床和实验室特征。本例患者外周血和骨髓都有大量原始细胞且CD34 呈现高表达，提示疾病起源早。由于CML 是干细胞疾病，CML 急变的患者除了原始细胞外，骨髓粒、红、巨、淋系细胞也同样具有BCR/ABL1基因阳性。而MPAL 伴BCR/ABL1 中BCR/ABL1 融合基因只能在原始白血病细胞群检测到，而其他细胞为阴性，这就是CML 急变的患者和MPAL 伴BCR/ABL1中BCR/ABL1融合基因患者重大的不同。

细胞形态学(M)为主导，免疫学(I)细胞遗传学(C)和分子生物学(M)为补充，结合临床综合考虑此病为BCR/ABL(p230)阳性MPAL。该病例最重要的是要与慢粒急变相鉴别，这是最容易出错的地方。诊断不正确会影响后续治疗的一系列措施。细胞形态学有方便、快速、经济和直观等优势，但是也有不足，细胞形态学借助新技术和新方法提高了认识，积累了经验，使原先仅凭细胞形态学诊断漏诊甚至误诊的病例越来越少。MICM补充使得检验的准确率越来越高。细胞形态为主导，免疫学、细胞遗传学和分子生物学补充使得检验的准确率越来越高，因此由形态入手借助新技术认清细胞本质，用MIGM的综合诊断与临床结合，还原疾病真实面目。为临床患者诊疗及预后提供最大帮助是检验医师最重要的责任。