口腔外用药物对口腔扁平苔藓治疗效果的Meta分析

路华林，路月亭，许彦枝，宋静，刘铁军

1.河北医科大学第四医院，河北 石家庄 050011；2.石家庄市第三医院，河北 石家庄 050011

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是一种T细胞介导的慢性炎症性疾病，其患病率为0.5%～3%。由于其潜在的癌变可能性，OLP被纳入口腔潜在恶性疾病[1]。OLP可能是一种尚未鉴定的自身抗原刺激易感患者从而使CD8+T细胞产生毒性，进而导致细胞凋亡而产生的病变[2]。

口腔扁平苔藓在临床分型中分为糜烂型和非糜烂型，非糜烂型又有网状、环状、斑块和水疱等分型。目前OLP 的治疗方案旨在改善症状、功能(即进食和说话)以及生活质量并且预防恶变的发生[3]。文献中已提出虽然通过全身治疗可以控制OLP 的恶化[4]，但局部治疗被认为是最合适和最有效的，也是最容易实践的，因此也是第一线治疗[5]。使用外用软膏、药物注射及外用含漱液进行含漱等都是OLP的局部治疗方法。治疗口腔扁平苔藓首先使用的药物即外用皮质类固醇药物。OLP局部方法中应用较多的药物为外用皮质类固醇类药物，除此之外有的医师使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂(包括他克莫司，吡美莫司和环孢素)治疗OLP，甚至还有医师将姜黄素应用于临床治疗中，但以上这些药物都没有明确的临床指南或者足够的临床证据指导临床应用，存在一定的争议。因此，本文的目的是研究分析局部药物对口腔扁平苔藓的治疗疗效，从而为医生在临床中诊治OLP患者提供更好的治疗选择，进而改善治疗效果。

1 材料与方法

1.1 检索策略 采用计算机检索为主、手工检索为辅的方式，以“外用药、口腔扁平苔藓、随机对照试验”等中文检索词在中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库等数据库搜索；以“Topical drugs(MeSH)或Topical drugs (所有字段)和oral lichen planus (MeSH)或oral lichen planus (所有字段)和“randomized controlled trials (Mesh) 或randomized controlled trials(所有字段)”等英文检索词在Pubmed、Embase、Cochrane library 等数据库检索。搜索年限为各数据库从数据库建库至2019年3月。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准 (1)根据临床特征，组织病理学和/或直接免疫荧光症诊断出症状性或无症状OLP 的患者；(2)他克莫司、吡美莫司、环孢素、姜黄素和皮质固醇类药物均在软膏或含漱液制剂中；(3)至少有一项关于疗效和安全性的预定结果；(4)试验仅限于人类和随机对照试验(RCTs)；(5)语言仅为中文和英文。

1.2.2 排除标准 (1)病理学检查发现恶变的口腔扁平苔藓患者，需住院进行手术治疗；(2)采用药物局部注射于病变的口腔黏膜之中；(3)采取联合用药者，即全身用药与局部用药治疗共同进行；(4)＜18岁的未成年患者及怀孕患者；(5)失访率≥20%的文献，非临床随机对照试验；(6)重复出版，讲座、会议、报告、论文及未公开发表的灰色文献等文章。

1.3 文献筛选过程 两位研究人员首先筛选了相关研究论文，并进行了交流和验证，然后在其上级医师和相关专家的协助下讨论了有争议的文献。如果无法判断文章是否能够被纳入，则暂时将其纳入，然后严格按照纳入及排除标准通过对全文阅读和分析进行评估，以确定是否将其包括在内。根据Cochrane 协作组织的偏倚风险评估工具[6]独立评估纳入文献的质量，其具有七个领域：随机序列生成、分配隐藏、参与者致盲和人员、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性发表和其他偏倚。

1.4 疗效评价指标

1.4.1 有效率(effective rate，ER) 指的是患者在经过试验治疗周期后，临床医师根据其病变面积、形态、疼痛程度等多角度诊断药物是否有效，分为痊愈、显效、无效三个等级。有效率(%)=(痊愈人数+显效人数)/实验组(或对照组)总人数×100%。包括随诊1 个月、3个月、6个月的有效率。

1.4.2 视觉模拟评分(visual analogue scale/score，VAS) 即术后给患者一条从0 cm(不痛)到10 cm(不可忍受的剧烈疼痛)的线，患者根据自身情况在这条线中找一点，从而反映出患者的痛觉感受。此量表准确度可能因为患者的个体敏感程度等因素的不同而产生不够精确的数值，但是因为其能直观的表现出痛觉感受，所以被广泛应用[7]。

1.5 统计学分析 使用Review Manager 5.3 软件对所包含文献进行分析。该研究在临床模拟效果的视觉模拟量表中作为计量数据，选择加权均数差(weighed mean difference，WMD)和95%置信区间(confidence interval，CI)表示效果量大小；由于有效率为分类资料，故而选择相对风险(relative risk，RR)和95%置信区间来代表效应量大小。根据检验，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta 分析；I2＞50%时，采用随机效应模型进行Meta 分析。绘制“漏斗图”时需要选入五篇以上的文章才有意义。各项研究参考文献较多，故通过漏斗图可以直观的检验纳入文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果 初步纳入相关文献920 篇。通过题目和摘要及排除重复文献，还有122篇，手动搜索1篇，通过两名研究者的阅读和讨论排除95 篇，最后，本研究纳入临床随机对照试验相关文献25篇，其中英文18篇[8-25]，中文7篇[26-32]，纳入文献基本特征见表1，分析流程见图1。

2.2 文献质量评价结果 通过Cochrane 协作偏倚风险评估工具对文献中进行的方法学质量评估进行独立评估，结果可信度高，因为大多数发表偏倚风险的研究数据较低，但是仍有小部分研究未能准确地表达随机对照的方法和双盲法的具体操作，具体评估结果见图2、图3。

2.3 他克莫司的Meta分析

2.3.1 他克莫司术后疗效的Meta 分析 本次分析包含了10篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi²=16.08，P=0.07，I2=44%)，使用固定效应模型进行Meta 分析：合并RR=1.29，95%CI 1.15～1.46，RR 值的数据显示，局部应用他克莫司与对照组比较，其治疗口腔扁平苔藓的效果差异有统计学意义(Z=4.18，P＜0.0001)，森林图见图4。

图1 检索流程图

图2 Cochrane协作组织的偏倚风险评估

图3 Cochrane协作组织的偏倚风险评估表

图4 他克莫司术后疗效森林图(固定效应模型)

2.3.2 他克莫司术后VAS分析 本次分析包含了5篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi2=5.03，P=0.28，I2=20%)，使用固定效应模型进行Meta分析：合并WMD=-0.27，95%CI-0.51～-0.04，WMD 值的数据显示，局部应用他克莫司与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的VAS差异有统计学意义(Z=2.30，P=0.02)，见图5。

2.3.3 他克莫司术后1个月(1～11周)VAS分析 本次分析包含了2 篇文献，各个研究之间存在异质性(Chi2=6.96，P=0.008，I2=86%)，使用随机效应模型进行Meta分析：合并WMD=0.06，95%CI-1.28～1.39，WMD值的数据显示，局部应用他克莫司与对照组对比，其对口腔扁平苔藓患者的VAS 改善差异无统计学意义(Z=0.08，P=0.93)，见图6。

2.3.4 他克莫司术后3～6 个月(12～24 周)有效率分析 本次分析包含了2篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi2=1.39，P=0.24，I2=28%)，使用固定效应模型进行Meta 分析：合并RR=0.61，95%CI 0.45～0.82，RR 值的数据显示，局部应用他克莫司与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的术后有效率差异有统计学意义(Z=3.3，P=0.001)，见图7。

图5 他克莫司术后VAS森林图(固定效应模型)

图6 他克莫司术后1个月(1～11周)VAS森林图(随机效应模型)

图7 他克莫司术后3～6个月(12～24周)有效率森林图(固定效应模型)

2.4 呲美莫斯的Meta分析

2.4.1 呲美莫斯术后疗效的分析 本次分析包含了10篇文献，各个研究之间存在异质性(Chi2=11.01，P=0.01，I2=73%)，使用随机效应模型进行Meta 分析：合并RR=1.17，95%CI 0.77～1.80，RR 值的数据显示，局部应用呲美莫斯与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的治疗差异无统计学意义(Z=0.73，P=0.46)，见图8。

2.4.2 呲美莫斯术后VAS 分析 本次分析包含了3 篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi²=3.38，P=0.18，I2=41%)，使用固定效应模型进行Meta分析：合并WMD=0.55，95%CI 0.08～1.02，合并效应量RR的检验显示，局部应用呲美莫斯与对照组比较，对口腔扁平苔藓患者的VAS差异有统计学意义(Z=2.28，P=0.02)，见图9。

2.5 环孢素术后疗效的Meta分析 本次分析包含了3 篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi²=3.91，P=0.14，I2=49%)，使用固定效应模型进行Meta 分析：合并RR=0.77，95%CI 0.59～1.01，RR 的数据显示，局部应用环孢素与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的治疗差异比较无统计学意义(Z=1.92，P=0.051)，见图10。

图8 呲美莫斯术后疗效森林图(随机效应模型)

图10 环孢素术后疗效森林图(固定效应模型)

2.6 姜黄素术后疗效的Meta分析 本次分析包含了2 篇文献，各个研究之间不存在异质性(Chi2=0.02，P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta 分析：合并RR=0.79，95%CI 0.60～1.04，RR值的数据显示，局部应用姜黄素与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的治疗差异无统计学意义(Z=1.66，P=0.10)，见图11。

2.7 皮质类固醇的Meta分析

2.7.1 皮质类固醇的术后疗效分析 本次分析包含了8 篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi2=11.65，P=0.11，I2=40%)，使用固定效应模型进行Meta 分析：合并RR=0.80，95%CI 0.71～0.92，RR 值的数据显示，局部应用皮质类固醇与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的治疗差异有统计学意义(Z=3.29，P=0.001)，见图12、图13。

图11 姜黄素术后疗效森林图(固定效应模型)

图12 皮质类固醇术后疗效森林图(固定效应模型)

图13 皮质类固醇术后疗效漏斗图

2.7.2 皮质类固醇的术后VAS 分析 本次分析包含了7 篇文献，各个研究之间存在异质性(Chi2=167.19，P＜0.000 1，I2=97%)，使用随机效应模型进行Meta 分 析 ：合 并WMD=-0.18，95%CI-1.65～1.28，WMD 值的数据显示，局部应用皮质类固醇与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的治疗差异无统计学意义(Z=0.25，P=0.80)，见图14。

2.7.3 皮质类固醇的术后3～6 个月(12～24 周)有效率分析 本次分析包含了2 篇文献，各个研究之间存在较小的异质性(Chi2=1.51，P=0.22，I2=34%)，使用固定效应模型进行Meta 分析：合并RR=1.63，95%CI 1.11～2.38，RR 值的数据显示，局部应用皮质类固醇与对照组比较，其对口腔扁平苔藓患者的治疗差异有统计学意义(Z=2.50，P=0.01)，见图15。

图14 皮质类固醇术后VAS森林图(随机效应模型)

图15 皮质类固醇术后3～6个月(12～24周)有效率森林图(固定效应模型)

3 讨论

口腔扁平苔藓是一种免疫介导的慢性系统性疾病。它通常涉及口腔黏膜，但也可能涉及其他部位[33]。单独的临床特征可以充分诊断，特别是当以“经典”网状形式呈现时。必要时需要进行组织病理活检才能诊断为口腔扁平苔藓[34-35]。口腔扁平苔藓分为糜烂型和非糜烂型。由于糜烂型口腔扁平苔藓临床症状明显，有的病变组织甚至会发生恶变，因此OLP的治疗多针对糜烂型病变。而OLP 局部治疗被认为是第一线治疗。临床中应用的局部药物主要有皮质类固醇药物、他克莫司、呲美莫斯、环孢素、姜黄素等，但是目前他克莫司、呲美莫斯、环孢素、姜黄素没有临床指南指导其临床应用，因此本系统研究汇总相关药物的RCTs进行Meta分析，从而为医生在临床中诊治OLP患者提供更好的用药选择。

本研究发现，在应用局部药物治疗结束后，姜黄素、环孢素及呲美莫斯药物的局部应用对口腔扁平苔藓无明显疗效；他克莫司、皮质类固醇类药物局部应用对口腔扁平苔藓有一定的临床效果，但是如果从治疗的长期角度看，关于药物中长期(3～6个月)的有效率的内容，皮质类固醇在局部用药中更有效，他克莫司在中长期的有效率中结果不佳，因此说明皮质类固醇作为一线用药在中长期维持药效及防止病变复发中更有效，与国际公认的一致；他克莫司作为二线用药从中长期观察病变复发方面相对更差一些。另外，关于姜黄素、环孢素、呲美莫斯等药物还需要进行相关临床试验来观察中长期疗效。

口腔扁平苔藓治疗的一个明显的治疗效果指标就是患者疼痛缓解程度，用药治疗后患者疼痛程度降低，更容易让患者缓解痛苦，在这方面，呲美莫斯比他克莫司和皮质类固醇类药物显示出优势。由于研究中关于VAS的记录数量较少，所以对于疼痛缓解方面更需要大量的临床试验研究来探讨何种药物缓解疼痛更有效。

本系统研究应用漏斗图，定性的判断漏斗图的对称性，结果显示：漏斗图基本对称，个别漏斗图稍不对称，其偏倚可接受。本研究根据数据的异质性选择正确的效应模型，能够使结果稳定可信。

本系统性评价提示对于短期应用局部药物治疗口腔扁平苔藓，他克莫司及皮质类固醇类药物局部应用治疗口腔扁平苔藓均有临床效果，可以辅助用呲美莫斯缓解患者疼痛。在长期应用及防止病变复发方面，临床中更推荐皮质类固醇类药物。对于临床中药物的价格，皮质类固醇类药物应用时间长，技术相对成熟，种类多(有曲安奈德口腔软膏、复方地塞米松软膏、倍他米松软膏等，其中临床中曲安奈德口腔软膏应用更为广泛、更成熟)，价格也相对便宜，更适合临床中的局部应用治疗。因此，临床医师应该平衡利弊，根据患者情况和临床实际需要，正确选择局部外用药物治疗。

对于药物的不良反应，MORITA 等[36]报道了一例使用他克莫司软膏的口腔扁平苔藓患者发生癌变，病理报告显示有鳞状细胞癌，目前为止，关于外用药物的长期疗效和安全性仍需要更多的高质量的临床试验来研究和探讨。

总之，在局部治疗口腔扁平苔藓中的药物中，皮质类固醇药物疗效好，药效长，推荐使用，他克莫司、呲美莫斯、环孢素有一定的疗效，可以在临床中使用，不过，姜黄素疗效不佳，不推荐在临床中应用。