重组人血小板生成素治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的Meta分析

程涵，黄婧，吴进，李娜

1.成都市第二人民医院胸心外科，四川 成都 610017；2.四川大学华西第四医院肿瘤科，四川 成都 610041

化疗是恶性肿瘤常用治疗手段，骨髓抑制是恶性肿瘤化疗后最常见的毒副反应。化疗后骨髓抑制可以引起化疗药物剂量限制。化疗所致血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)是由于化疗药物抑制骨髓功能，尤其抑制和杀伤巨核细胞，是临床最常见的化疗药物剂量限制性毒性反应之一。血小板减少根据其计数可分为Ⅰ～Ⅳ度。CIT 发生率与化疗方案的强度及化疗周期数增多有关。CIT 常导致化疗药物减量、延迟，甚至终止，影响化疗按期及足量进行，从而影响疗效。目前对于CIT 的常规处理包括输注血小板、使用血小板生长因子等。血小板输注是治疗重度血小板减少的有效手段之一，但血小板输注可能导致输血相关性感染，且血小板寿命短，反复多次输注血小板可产生抗体而破坏输注的血小板而影响疗效。血小板生长因子能促进骨髓中巨核细胞的增殖分裂，形成并释放血小板，减少出血风险及血小板输注概率，并保证化疗如期足量进行。血小板生成素受体激动剂如罗米司亭和艾曲波帕具有升血小板的作用，但其适应证为成人慢性免疫性血小板减少性紫癜，尚未被批准用于CIT。因此，目前仅有重组人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和重组人白细胞介素-11 ( recombinant human interleukin-11，rhIL-11)被我国食品药品监督管理局批准用于CIT。TPO是刺激巨核细胞生长和分化的内源性细胞因子，能刺激巨核细胞生成的各阶段，从而升高血小板数目[1]。rhTPO是通过基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化TPO，与内源性TPO 具有相似的升高血小板的作用。rhlL-11 是通过基因重组技术由大肠埃希菌表达的重组蛋白，可刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，促进血小板的生成。目前已有多个临床研究对比了rhTPO 和rhIL-11 在恶性肿瘤化疗后血小板减少症中疗效和不良反应，但研究之间存在异质性，且样本量小，难以得出一致可信的结论。本文针对rhTPO 和rhIL-11 治疗不同肿瘤导致的CIT，其升血小板的疗效与安全性进行Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 截止2019 年7 月发表的所有比较rhTPO 和rhlL-11 治疗CIT 疗效的中文或英文随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)文献。

1.1.2 排除标准 ①通过各种渠道未获得全文并且摘要无法提供所需全部信息者；②重复发表的研究资料，仅取其能够提取本研究所需数据的最新研究资料。

1.1.3 主要结局指标 化疗后血小板恢复至(100～125)×109/L所需的时间。

1.1.4 次要结局指标 ①化疗后血小板恢复的最高值；②化疗后血小板≤50×109/L的持续时间；③化疗后血小板恢复至≥(70～75)×109/L所需的时间；④不良反应发生率；⑤血小板输注例数比。

1.2 文献检索策略 通过计算机检索中国知网、维普中文期刊数据库、万方数据库、中国科技期刊数据库、Cochrane图书馆、Embase及PubMed。收集rhTPO 与rhIL-11 治疗CIT 的所有随机对照试验，检索的时限为从建库至2019年7月。中文检索词：重组人血小板生成素，特比澳，重组人白介素11，巨和粒，化疗，血小板减少。英文检索词：recombinant human thrombopoietin；recombinant human interleukin-11，chemotherapy,thrombocytopenia。

1.3 文献筛选与资料提取 由两位作者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对。如遇分歧，则提交通讯作者并一起讨论解决。提取的资料内容包括：①纳入文献的基本信息，包括研究标题、第一作者、发表杂志等；②研究对象的基本特征和干预措施；③偏倚风险评价要素；④所关注的结局指标。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由两名作者采用Cochrane 系统评价手册中推荐的RCT 偏倚风险评价工具独立评价纳入文献的偏倚风险，如意见不一致则提交通讯作者并一起讨论解决。

1.5 统计学方法 采用Stata 14.0 软件对纳入的文献进行统计分析。二分类变量采用风险比(risk ratio，RR)为效应指标，连续性变量采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)为效应指标，各效应指标给出点估计值及其95%置信区间(confidence interval，CI)。各临床研究间的异质性检验采用Q检验及计算I2值，当I2＜50%时，表明无异质性，资料合并采用固定效应模型的Mantel-Haenszel (M-H)法；I2＞50%时表明有异质性，资料合并则采用随机效应模型的Dersimonian-Larid (D-L)法。明显的临床异质性采用Meta回归及亚组分析或敏感性分析等方法处理。Meta 分析检验水准设为α=0.05。采用Egger's 检验判断是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 通过数据库检索获得相关文献252篇，其中英文文献3篇，通过其他途径检索获得相关文献12篇。文献去重后得到156篇，通过阅读文献题目和摘要，16篇文献因无本研究观察的指标或与本系统评价不符而被剔除，初筛出140 篇，经逐层筛选，最终纳入34 个RCT[2-3，5]，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的特征和偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标 对主要结局指标[血小板恢复至(100～125)×109/L 所需的时间]进行了分析，见图2。共有26 项研究比较了rhTPO 组和rhIL-11 组血小板恢复至≥(100～125)×109/L 所需的时间。rhTPO组共841 例患者，rhIL-11 组共831 例患者，结果显示rhTPO 组较rhIL-11 组显著缩短血小板恢复至≥(100～125)×109/L的持续时间，两组间差异有统计学意义[SMD-1.46，95%CI(-1.70，-1.22)，P＜0.001]。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入RCT的偏倚风险评价结果

图2 rhTPO及rhIL-11组血小板恢复至100～125×109/L所需时间比较的Meta分析

2.3.2 次要结局指标

2.3.2.1 血小板最高值 共有21 项研究对比了rhTPO 组和rhIL-11 组血小板的最高值，见图3。rhTPO 组 共 有677 例 患 者 ，rhIL-11 组 共 有670 例 患者。Meta 分析的结果提示rhTPO 组的血小板最高值比rhIL-11 组更大，两组间差异有统计学意义[SMD 1.031，95%CI(0.74，1.323)，P＜0.001]。

2.3.2.2 血小板≤50×109/L的持续时间 共有23项研究比较了rhTPO组和rhIL-11组血小板≤50×109/L的持续时间，见图4。rhTPO 组共792 例患者，rhIL-11组共781例患者，结果显示rhTPO组较rhIL-11组明显缩短血小板≤50×109/L 的持续时间，两组间差异有统计学意义[SMD-1.35，95%CI(-1.57，-1.13)，P＜0.001]。

2.3.2.3 血小板恢复至≥(70～75)×109/L 所需的时间 共有14项研究比较了rhTPO组和rhIL-11组血小板恢复至≥75×109/L所需的时间，见图5。rhTPO组共465例患者，rhIL-11组共463例患者，结果显示rhTPO组较rhIL-11 组显著缩短恢复至≥75×109/L 的持续时间，两组间差异有统计学意义[SMD-1.69，95%CI(-1.98，-1.39)，P＜0.001]。

图3 rhTPO和rhIL-11组血小板恢复最高值比较的Meta分析

图4 rhTPO和rhIL-11组血小板≤50×109/L持续时间比较的Meta分析

图5 rhTPO和rhIL-11组血小板恢复至≥75×109/L所需时间比较的Meta分析

2.3.2.4 不良反应发生率 共有33项研究比较了rhTPO 组和rhIL-11 组的不良反应发生率，见图6。rhTPO 组1 076 例患者中共有112 例发生不良反应。rhIL-11 组1 058 例患者中共有384 例发生不良反应。结果显示rhTPO 组不良反应发生率显著低于rhIL-11组，两组间差异有统计学意义[RR 0.31，95%CI (0.25，0.38)，P＜0.001]。

2.3.2.5 血小板输注例数比 共有11项研究比较了rhTPO组和rhIL-11组化疗后血小板输注例数比，见图7。rhTPO组322例患者中共有41例输注血小板。rhIL-11组316例患者中共有75例输注血小板。结果显示rhTPO组较rhIL-11组显著降低血小板输注比例，两组间差异有统计学意义[RR 0.50，95%CI(0.30，0.85)，P=0.01]。
2.3.3 亚组分析及回归分析 根据肿瘤类型、用药时机、血小板最低值、血小板恢复值，rhTPO 及rhIL-11剂量对主要结局指标[血小板恢复至(100～125)×109/L所需的时间]进一步进行了亚组分析(表3)。主要结局指标亚组分析的组间差异都不显著，并且组内的异质性也没有出现明显的下降。进一步行Meta 回归分析(表4)，也提示肿瘤类型，用药时机，血小板恢复值，rhTPO及rhIL-11剂量均不是异质性来源，提示可能存在其他导致异质性的因素。

图6 rhTPO和rhIL-11组不良反应发生率比较的Meta分析

图7 rhTPO和rhIL-11组血小板输注例数比较的Meta分析

表3 血小板恢复至(100～125)×109/L所需时间的亚组分析结果

表4 Meta回归分析

2.3.4 敏感性分析 采用Stata 14.0 软件的“Metaninf”对主要结局指标[血小板恢复至(100～125)×109/L 所需的时间]进一步进行敏感性分析，结果显示合并后SMD 的结果稳定性良好(图8)。

2.3.5 发表偏倚评价 采用Egger’s 检验对主要结局指标[血小板恢复至(100～125)×109/L所需的时间]进行发表偏倚检验，结果提示P=0.022，提示存在发表偏倚的可能(图9)。

图8 rhTPO和rhIL-11组血小板恢复至100～125×109/L所需时间比较的敏感性分析

图9 rhTPO和rhIL-11 组血小板恢复至(100～125)×109/L 所需时间比较的发表偏倚检验

3 讨论

化疗是治疗恶性肿瘤的有效手段之一，可以提高患者生存，改善预后，甚至可治愈部分恶性肿瘤。CIT为化疗常见的不良反应，发生率与肿瘤类型、治疗方案和化疗周期以及患者年龄、体能状况等有关。CIT可能导致化疗药物剂量强度降低或化疗时间延迟而影响疗效，甚至需要输注血小板，增加医疗费用，严重时可导致患者死亡。CIT的发生机制包括血小板生成减少、破坏增加以及分布异常。rhIL-11是一种由骨髓基质细胞产生的、受体表达于破骨细胞、巨核细胞和淋巴细胞等细胞表面刺激造血的细胞因子，它作用于造血干细胞及巨核细胞增殖过程，促进巨核细胞的成熟及分化，可增加血小板的数量及增强血小板的功能[36]，但其不良反应发生率较高，常见的不良反应包括乏力、水肿、头痛、发热、心律失常等，罕见不良反应包括猝死、过敏反应、毛细血管渗漏综合征、急性心力衰竭等。TPO是一种主要来源于肝、肾及骨髓基质细胞的内源性生长因子，直接作用于骨髓造血干细胞，调控血小板生成的各个阶段，进而增加血小板生成。rhTPO 与内源性TPO 有相似的升高血小板的作用机制。既往有多项研究报道，与rhIL-11 相比，rhTPO 可较快恢复血小板数量，较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般无需处理，多可自行恢复。

本 文 就rhTPO 和rhIL-11 用 于CIT 的RCT 进 行Meta分析，结果显示，rhTPO在提高血小板最高值、缩短血小板≤50×109/L 的持续时间、降低血小板输注比例、缩短血小板恢复至≥(70～75)×109/L 及恢复至≥(100～125)×109/L的时间方面均优于rhlL-11，并可减少不良反应的发生。

尽管既往也有关于rhTPO及rhIL-11临床应用的疗效和安全性对比的荟萃性分析，但纳入文献数量较少，可能会影响检验结果。本次Meta分析中，纳入研究的肿瘤类型、用药时机、用药剂量存在不一致的情况。但对上述因素分别进行亚组分析及Meta回归分析，提示上述因素均不是异质性的主要来源，因此，可能存在其他导致异质性的因素。但本次研究纳入的所有文献均为随机对照试验，且对主要结局指标进一步进行敏感性分析，提示本次Meta分析结果的稳定性良好。

根据中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识，推荐血小板生长因子用于血小板计数＜75×109/L 的CIT 患者，当血小板计数恢复至≥100×109/L或血小板计数较用药前升高50×109/L 时停药。根据化疗方案的强度(如使用大剂量阿糖胞苷)，预计在第一周期化疗后可能出现Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的患者，推荐进行一级预防，即在血小板减少前使用血小板生长因子[37]。但一级预防的适用人群、时机及最佳给药剂量尚有待进一步探索。对于前一化疗周期出现过Ⅲ～Ⅳ度血小板减少、该周期化疗后血小板计数有下降趋势的患者，为保证后续化疗如期、足量的进行，减少出血风险，则推荐进行二级预防，即化疗结束后6～24 h 开始预防性使用血小板生长因子。rhTPO 和rhIL-11目前已广泛应用于临床，现已有多项临床研究证实，与rhIL-11相比，rhTPO具有疗效确切、不良反应少的优点，但该药有致血小板过度升高而导致深静脉血栓形成的风险[1]，故临床使用过程中需密切监测血小板计数，有效防治血小板计数过高。