血清apelin、FGF-21与妊娠期合并亚临床甲状腺功能减退症孕妇脂代谢和甲状腺激素的关系

杨金光，汪海瑛

1.安康市妇幼保健院妇产科，陕西 安康 725000；2.安康市中心医院妇产科，陕西 安康 725000

甲状腺功能减退简称甲减，是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌异常或其生物效应不足所致的一类内分泌疾病[1]。当甲减患者仅有血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平轻度升高而FT3、FT4等其他甲状腺激素水平正常，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状的称为亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SuHT)[2]。SuHT 是潜在的甲减，对患者的心肺功能影响较大，是心血管疾病的危险因素，可能导致心功能不全或动脉粥样硬化疾病和心血管性病死等不良的心脏终点事件。妊娠期SuHT 发病率较高，约占全部妊娠期甲状腺病的90%，对妊娠结局有较大的影响，威胁母婴健康[3-4]。目前临床上对妊娠期SuHT的诊断主要通过血液成分分析，然而很多疾病(如缺铁性贫血、慢性肾炎、正常甲状腺病态综合征等)会引起血液系统成分改变，容易造成误诊，因此有必要探寻特异性生物学标志物，方便对其作出科学的诊断。众所周知，甲状腺功能减退症可影响血脂产生异常，apelin 是一种受胰岛素调控的脂肪细胞因子，具有多种生物学功能(如降血压、强心肌、促进调解免疫等)，其与糖脂代谢关系密切[5-6]，因此推测apelin 可能与妊娠期SuHT 有关。成纤维细胞生长因子-21 (fibroblast growth factor-21，FGF-21)是一种与糖脂代谢有关的因子[7]，可能与妊娠期SuHT 有关。本文特对比了妊娠期SuHT 孕妇与健康孕妇的血清apelin、FGF-21与脂代谢及甲状腺激素指标水平，并分析两者与脂代谢指标及甲状腺激素指标的关系，以期为妊娠期SuHT的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择安康市妇幼保健院2016年3月至2019年5月收治的75例妊娠期合并SuHT孕妇为观察组。纳入标准：(1)符合妊娠期SuHT 的临床诊断标准[8]；(2)年龄＜40 岁，一般资料完整；(3)单活胎妊娠；(4)近期未服用影响本研究相关检查指标的药物。排除标准：(1)合并有肾功能障碍、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等疾病可能影响本研究调查指标者；(2)甲状腺激素水平受其他因素影响者；(3)未能完成本研究中所有调查项目者。另选择同期产检健康孕妇75 例为对照组。观察组孕妇中，年龄20～39 岁，平均(27.35±3.27)岁；体质量指数(body mass index，BMI)20.4～26.3 kg/m²，平均(23.64±2.31)kg/m²；孕周18～40周，平均(30.21±6.74)周；孕次1～3 次，平均(2.01±0.74)次。对照组孕妇中，年龄21～40 岁，平均(28.16±3.48)岁；BMI 20.1～25.3 kg/m²，平均(23.05±2.24) kg/m²；孕周19～38周，平均(29.35±6.37)周；孕次1～3次，平均(2.03±0.68)次。两组孕妇的年龄、BMI、孕周、孕次等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。本研究经安康市妇幼保健院院伦理委员会审核通过，所有孕妇及家属均积极配合参与本研究，患者对研究内容知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 于观察组入院次日、对照组行产检当日采集空腹静脉血5 mL，血样本采集后，在3 000 r/min 下离心10 min，有效离心半径为10 cm，取上清液保存于-20℃冰箱待测。

1.2.2 观察指标与检测方法 (1)血脂指标：血脂水平采用德国西门子公司生产的全自动化分析仪(AD-VIA1800)检测，具体指标包括血脂指标中的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、载脂蛋白A (apolipoprotein A，ApoA)、甘 油 三 酯(triglyceride，TG)、载 脂 蛋 白B(apolipoprotein B，ApoB)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)；(2)甲状腺激素指标：采用化学发光法检测甲状腺激素水平，具体指标包括：促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离四碘甲腺原氨酸(free tetraiodothyronine，FT4)，相关试剂盒均购于武汉明德生物科技股份有限公司，检测过程严格按照试剂盒说明进行操作；(3)血清apelin、FGF-21水平：采用酶联免疫双抗体夹心法测定血清apelin 及FGF-21 水平，采用美国ADL 公司的Multiskan MK3 酶标仪及配套试剂盒，测定血清apelin、FGF-21水平，操作过程严格按照说明进行，采用酶标仪在450 nm波长测定吸光度(optical density，OD)值，根据标准曲线计算测试血样中apelin、FGF-21 浓度；(4)不良妊娠结局：流产、早产、胎儿宫内生长受限、低出生体质量儿、新生儿甲减等不良妊娠结局的发生率。

1.3 统计学方法 应用SPSS25.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，两组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ²检验，采用Pearson 检验法进行相关性分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB 水平比较 观察组孕妇的TC、TG、LDL 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但HDL、ApoA、ApoB 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 两组孕妇的甲状腺激素指标及血清apelin、FGF-21 水平比较 观察组孕妇的TSH、apelin 及FGF-21 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但FT3、FT4 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表1 两组孕妇的TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB水平比较(±s)

表1 两组孕妇的TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB水平比较(±s)

组别观察组对照组t值P值例数75 75 TC(mmol/L)6.53±0.58 5.47±0.48 12.193＜0.05 TG(mmol/L)2.54±0.43 1.82±0.30 5.849＜0.05 HDL(mmol/L)1.54±0.23 1.62±0.21 0.730 0.467 LDL(mmol/L)4.29±0.58 3.12±0.41 14.265＜0.05 ApoA(g/L)1.66±0.49 1.63±0.51 0.364 0.723 ApoB(g/L)0.87±0.26 0.85±0.28 0.453 0.651

表2 两组孕妇的TSH、FT3、FT4、apelin及FGF-21水平比较(±s)

表2 两组孕妇的TSH、FT3、FT4、apelin及FGF-21水平比较(±s)

组别观察组对照组t值P值例数75 75 TSH(mIU/L)8.38±1.34 2.24±0.76 34.517＜0.05 FT3(pmol/L)5.88±0.57 5.73±0.62 1.542 0.125 FT4(pmol/L)14.47±1.61 14.36±2.15 0.467 0.641 apelin(ng/L)485.32±21.47 332.18±15.79 49.763＜0.05 FGF-21(ng/mL)20.35±4.37 3.84±1.33 33.197＜0.05

2.3 apelin、FGF-21 与各指标的相关性 妊娠期SuHT 孕妇的血清apelin、FGF-21 水平与TC、TG、LDL、TSH 水 平 呈 正 相 关(P＜0.05)，与FT3、FT4、HDL、ApoA、ApoB 水平无明显相关性(P＞0.05)，见表3。

2.4 两组孕妇的不良妊娠结局比较 观察组孕妇的总不良结局发生率为18.67%，明显高于对照组的6.67%，差异有统计学意义(χ²=5.013，P=0.022＜0.05)，见表4。

表3 apelin、FGF-21与各指标的相关性

表4 两组孕妇的妊娠不良结局比较(例)

3 讨论

甲状腺是维持机体正常代谢的重要分泌腺体之一，甲状腺激素在肝脏、脂肪等组织器官中发挥着重要的作用，参与了TC、TG 的合成及分解过程，甲状腺激素合成或分泌不足是甲减的主要表现[9]。SuHT 是指TSH 水平增高而FT3、FT4 水平保持在正常值范围的一种甲状腺功能障碍，若不及时对其进行有效处理，可发展为甲减。为了满足母婴生理需要，妊娠期孕妇机体会对此作出相应的适应性反应，甲状腺处于应激状态，这种生理性应激状态可刺激甲状腺分泌更多的甲状腺激素，进而促使妊娠期孕妇的甲状腺常处于代偿状态，极易引起甲状腺功能异常。妊娠期SuHT 有较高的发病率，并对孕妇的妊娠结局有较大影响，若未进行及时有效的治疗干预将对患者的围产期妊娠结局造成不良影响。apelin是一种血管紧张素受体相关受体蛋白的内源性配体，是受胰岛素调控的脂肪细胞因子，具有多种生物学功能，与糖脂代谢关系密切[10]。FGF-21是FCF基因家族的一员，参与机体糖脂物质代谢过程，通过增加机体能量消耗调节血脂，是一种与糖脂代谢有关的因子[11-12]，可能与妊娠期SuHT有关。

本研究结果显示，观察组孕妇的TC、TG、LDL 水平高于对照组，说明妊娠期SuHT 患者存在血脂水平升高的情况，分析其原因是由于甲状腺激素上调了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性的同时增加其合成，从而促进TC合成，导致血液中TC浓度增加，引发脂肪代谢紊乱[13]。另外，妊娠期孕妇机体为满足母体及胎儿的需求会发生一系列生理变化，其肠道对脂肪的吸收能力增强，易引发生理性高血脂[14]。SuHT甲状腺自身发生了病变，导致甲状腺激素水平失调，引起代谢紊乱。本研究中观察组TSH 水平高于对照组，而两组患者的FT3、FT4 水平差异无统计学意义，这也与临床既往研究报道的结果基本相符[15]。血清apelin及FGF-21水平观察组高于对照组，相关性分析显示apelin、FGF-21水平与TC、TG、TSH、LDL呈正相关关系，提示血清apelin及FGF-21的水平变化能够反映妊娠期SuHT 孕妇的血脂状态水平，与既往研究具有一致性[16]，因此可通过对孕妇apelin、FGF-21水平的监测，用以判断孕妇出现SuHT 的发生风险。另有研究表明FGF-21水平的改变可能与甲状腺激素调控有关[17-18]，妊娠期SuHT 孕妇的甲状腺激素分泌不足，TSH水平升高促进甲状腺激素分泌，甲状腺激素水平升高导致机体的基础代谢强化，进而加快机体新陈代谢速度，进而引起脂质代谢有关的FGF-21 水平升高。然而关于妊娠期SuHT 血清apelin 水平异常升高的原因，尚未见有研究对其进行详细分析，推测其原因可能是与妊娠期SuHT 孕妇存在脂代谢紊乱有关，但具体机制尚待进一步深入研究。

本研究结果显示，观察组孕妇的不良妊娠结局的发生率高于对照组，提示妊娠期SuHT 可导致妊娠不良结局发生的危险概率，与既往研究一致[19-20]，提示早期监测SuHT予以有效干预措施是预防不良妊娠结局的可行手段之一。由于本研究中发生不良妊娠结局的病例较少，加之研究时间有限，故没有深入分析血清apelin、FGF-21 水平与妊娠期SuHT 不良妊娠结局发生率的关系，有待后续收集更多病例以进一步研究。此外，本研究也存在一定的不足之处，在研究中虽证实血清apelin、FGF-21 水平与妊娠期SuHT 孕妇的脂代谢和甲状腺激素水平密切相关，但由于病例及研究条件的限制，未对其具体机制进行深入研究，尚待后续从分子学角度进行专题研究予以补充。

综上所述，妊娠期SuHT 孕妇血清apelin、FGF-21水平异常升高，且与TC、TG、TSH、LDL 呈正相关，检测妊娠期SuHT 孕妇血清apelin、FGF-21 水平可反映其脂代谢和甲状腺激素水平，且apelin、FGF-21 还与不良妊娠结局有关，可考虑将两者作为辅助临床诊断妊娠期SuHT及预估不良妊娠结局风险的指标。