促性腺激素释放激素激动剂与左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的疗效比较

吴 跃, 葛静玲, 宁 玥

(中国医科大学附属盛京医院, 1. 第二微创妇科; 2. 第二妇科, 辽宁 沈阳, 110004)

子宫腺肌病(AM)是以月经失调、痛经等为主要症状的一种妇科常见疾病，部分患者可无症状，但病情严重时会引发贫血，影响患者的生活质量。AM多发于40岁以上经产妇，但近年来由于人工流产手术、剖宫产手术等增多, AM患者逐渐趋于年轻化，临床治疗需结合患者病情、年龄、生育要求等选择合理的治疗方案[1]。子宫切除术是一种根治性手术疗法，适合病变范围广、保守治疗无效、无生育要求的患者，但术后会出现激素分泌紊乱，使患者身体机能下降，不利于患者的身心健康[2]。AM患者使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)药物抑制性激素分泌使其达到绝经水平，可促进异位子宫内膜逐渐萎缩，起到治疗效果[3]。植入左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS, 商品名曼月乐)可局部影响患者子宫内激素水平，在治疗AM的同时，不会对全身性激素合成造成不良影响[4]。本研究比较了GnRH-a与LNG-IUS治疗AM的效果差异，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月—2019年12月本院妇产科收治的80例AM患者作为研究对象。纳入标准: ① 患者年龄30～52岁; ② 符合《妇产科学(第8版)》[5]中AM诊断标准者; ③ B超显示子宫均匀性增大，子宫后壁增厚，内膜线前移者; ④ 患者无生育要求; ⑤ 患者要求行保守治疗，保留子宫; ⑥ 经本院医学伦理委员会批准，且患者及其家属知情同意。排除标准: ① 合并肝、肾功能不全者; ② 合并血液性疾病或恶性肿瘤者; ③ 合并其他生殖系统疾病者; ④ 有甾体类激素药物使用史者; ⑤ 存在GnRH-a药物禁忌证或LNG-IUS放置禁忌证者; ⑥ 不能配合完成随访者。采用计算机随机数字法将80例患者分为观察组和对照组，每组40例。观察组患者年龄(32.63±5.54)岁，病程(8.74±1.56)个月，体质量指数(BMI)为(23.54±3.02) kg/m2, 经期(6.84±1.32) d; 对照组患者年龄(31.26±5.98)岁，病程(8.19±1.42)个月, BMI为(23.06±2.94) kg/m2, 经期(6.29±1.15) d。2组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

观察组采用LNG-IUS治疗: 在患者月经来潮的3～7 d, 确认宫腔深度<12 cm, 由专业医生严格按照操作步骤将LNG-IUS(由拜耳先灵公司提供)放置于患者宫腔内，采用B超监测并确认位置。对照组采用GnRH-a药物治疗: 患者于月经第1～3天皮下注射3.75 mg注射用醋酸曲普瑞林(生产企业IPSENPHARMA, 规格3.75 mg/支，批准文号H20140298), 每28 d重复注射1次，共3次。

1.3 观察指标

① 子宫变化情况: 分别于治疗前、治疗6个月后采用阴道超声检测患者子宫体积和内膜厚度，子宫体积=0.523×长径×前后径×横径。② 痛经改善情况: 分别于治疗前、治疗6个月后，采用月经失血图评分(PBAC)测定患者月经量，并采用视觉模拟评分法(VAS)[6]判定痛经程度，画1条10 cm长的线段按0～10分评估疼痛程度，患者根据自我感觉在该线段上做标记表示疼痛程度，得分越高表示疼痛越剧烈。③ 分别于治疗前、治疗6个月后采集患者清晨肘静脉血5 mL, 常规分离血清备用，采用酶联免疫吸附法测定癌抗原125(CA125)、子宫内膜抗体(EMAb)水平，用酶联检测仪测定492 nm光密度(OD)值, P/N≥1(P为待测血清OD值, N为阳性对照OD值)则判定为阳性。④ 性激素水平: 采用酶联免疫吸附法检测患者黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，采用化学发光法检测卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)水平。⑤ 临床疗效: 患者自述痛经缓解、月经量减少>20 mL, B超检查提示子宫体积缩小、内膜变薄，血清CA125水平降低，以上3项条件全部符合为显效，符合1～2项为有效，症状无改善为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。⑥ 记录2组患者不良反应发生情况和治疗费用。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗前后临床指标比较

与治疗前比较, 2组患者治疗6个月后子宫体积缩小，月经量减少，子宫内膜厚度、痛经VAS评分、血清CA125水平、EMAb阳性率降低，差异均有统计学意义(P<0.05); 治疗后，观察组子宫体积小于对照组，月经量少于对照组，子宫内膜厚度、痛经VAS评分、EMAb阳性率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 但2组血清CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后临床指标比较

2.2 治疗前后血清性激素水平比较

治疗6个月后，对照组患者血清LH、FSH、E2、P水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05), 但观察组患者上述指标水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

表2 2组治疗前后血清性激素水平比较

2.3 疗效比较

2组患者治疗总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3 2组患者疗效比较[n(%)]

2.4 不良反应、治疗费用比较

观察组出现阴道点滴状出血3例(7.50%), 对照组出现潮热、烦躁等症状10例(25.00%), 2组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗费用为(1 634.12±216.23)元，低于对照组的(5 641.31±324.18)元，差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨 论

AM是一种雌激素依赖性良性疾病，可引起痛经、月经异常等症状，影响患者的生活质量。子宫切除术是根治AM的唯一方法，但无法进行手术或需保留生育功能的患者常选择药物保守治疗。

GnRH-a是临床较为常见的治疗AM的激素类药物，用药初期可刺激垂体分泌促性腺激素，可较好地改善AM患者的症状[7], 但长期使用会抑制垂体功能，减少促性腺激素释放进而抑制卵巢分泌雌激素。动物实验[8]结果表明, GnRH-a可通过降低外周GnRH受体敏感性直接抑制性腺功能，这是降低性激素表达的另一重要机制。相关研究[9]指出, AM患者采用GnRH-a治疗后子宫体积明显缩小，痛经等症状消失，且停药后未复发，但部分患者出现骨质疏松、卵巢早衰等不良症状，使得药物治疗难以持续。美国食品与药品管理局(FDA)严格规定, GnRH-a单独治疗子宫内膜异位症的疗程不能超过6个月，使得GnRH-a的临床应用受到一定限制[10]。

LNG-IUS是一种含有孕激素的新型长效T形宫内节育器，将其置于患者子宫内可低剂量向宫腔内缓慢而稳定地释放左炔诺孕酮20 μg/d, 有效时间长达5年[11]。LNG-IUS释放的孕激素局限在宫腔内，直接作用于子宫，在子宫内膜处形成高浓度孕激素环境，通过抑制雌激素受体表达降低子宫内膜对雌激素的敏感性，从而抑制内膜增生，减少月经量甚至造成闭经[12-13]。另外，子宫内膜增生被抑制可减少前列腺素12(PG12)和血栓素生成，对子宫平滑肌痉挛有一定抑制作用，从而可缓解或消除痛经症状，并避免了出血刺激[14-15]; 左炔诺孕酮还可促进平滑肌纤维萎缩，进一步减少月经量并缩小子宫体积; 孕激素直接作用于子宫病灶处，可降低病灶活跃度，进而减轻疼痛[16-17]。

本研究结果显示，治疗6个月后, 2组患者子宫体积缩小，月经量减少，子宫内膜厚度、痛经VAS评分、血清CA125、EMAb阳性率降低，差异均有统计学意义(P<0.05), 表明2种治疗方案均能有效改善患者临床症状和相关指标水平。CA125是一种肿瘤相关抗原，其在AM患者中表达异常增高与异位子宫内膜分泌CA125有关。EMAb在体内异常表达则与异位子宫内膜刺激机体免疫系统，促进B细胞活化产生自身抗体有关[18-19]。除血清CA125水平外，观察组其余临床指标的改变幅度均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 说明LNG-IUS治疗AM的临床效果更好，更有利于患者子宫和月经异常症状的改善。本研究还发现, 2组治疗总有效率均较高且差异无统计学意义，这可能与入组病例数较少有关。GnRH-a和LNG-IUS均通过降低体内雌激素表达水平达到治疗目的，本研究发现，对照组患者血清LH、FSH、E2、P水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05), 而观察组患者上述指标与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。相关研究[20]表明, LNG-IUS包含的孕激素经子宫内膜基底毛细血管网快速吸收作用于病灶，仅极少部分进入血液循环中，因此对血清中性激素含量影响较小，对人体造成的不良反应轻。本研究结果还显示，观察组不良反应发生率显著低于对照组，证实了LNG-IUS治疗AM的优越性。但本研究随访时间仅6个月，并未探讨LNG-IUS的长期治疗效果和不良反应，今后还需开展样本量更大、随访时间更长的研究进一步证明其疗效。