特发性肺纤维化与肿瘤标志物相关性分析〔1〕

李少峰，高洁，刘志强，帅丹丹，刘良徛*

(1.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006；2.南昌市洪都中医院，江西 南昌 330008；3.江西中医药大学，江西 南昌 330004)

特发性肺纤维化(IPF)指的是原因不明的慢性、进行性间质性肺炎。该病好发于老年人群，其主要临床表现为进行性呼吸困难、刺激性干咳、肺底有爆裂性啰音等[1]。近年来，随着IPF相关研究的增多，人们对该病也逐渐有了了解，但该病仍是呼吸科最为棘手的疾病之一[2]。肿瘤标志物是由肿瘤细胞本身合成、释放，或是机体对肿瘤细胞反应而产生或升高的一类物质，对肿瘤的诊断有一定的价值。随着对肿瘤标志物的研究，有学者发现其与IPF之间存在一定联系[3]。本研究检测IPF患者肿瘤标志物水平，并与特发性肺纤维化合并肺癌(IPF-LC)患者和健康体检者进行对比，旨在探讨IPF与肿瘤标志物的关系，为临床早期肺癌筛查提供依据。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年3月住院接受治疗的IPF患者40 例、IPF-LC患者40 例(肺腺癌17 例、小细胞肺癌14 例、鳞癌9 例)及同期健康体检者40 例，分别纳入IPF组、IPF-LC组和对照组。其中IPF组男27 例，女13 例，年龄(69.16±4.37) 岁；IPF-LC组男28 例，女12 例，年龄(70.07±4.15) 岁；对照组男26 例，女14 例，年龄(68.33±4.02) 岁。IPF-LC组中根据肿瘤不同类型分为肺腺癌组、小细胞肺癌组和鳞癌组三个亚组。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。本研究经院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：IPF组患者诊断符合2015年美国胸科学会(AST)、欧洲呼吸学会(ERS)、日本呼吸学会(JRS)和拉丁美洲胸科学会(ALAT)共同发表的特发性肺纤维化诊断和治疗指南[4]；IPF-LC组患者均经病理确诊为肺癌者；对照组为体检健康者；对本研究知情，并签署知情同意书者。排除标准：肝、肾、肠胃等器官恶性肿瘤者；病史记录不详者；存在精神疾病者。

1.3 观察指标

采用全自动电化学发光仪(瑞士罗氏公司)对患者烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、血清骨胶素(CYFRA211)和抗原125(CA125)等肿瘤标志物水平进行检测。NSE参考范围：0～16.3 ng/mL；CEA参考范围：0～5.0 ng/mL；CYFRA211参考范围：0～3.3 ng/mL；CA125参考范围：0～35 U/mL。若超出参考范围上限则为阳性，阳性率=超出参考范围上限数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

收集数据并用SPSS22.0软件进行分析，不符合正态分布的计量资料用[M(Q25，Q75)]表示，采取Mann-Whitney U检验；计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组肿瘤标志物水平情况

IPF组与IPF-LC组NSE，CEA，CYFRA211和CA125水平均明显高于对照组(P<0.05)；IPF-LC组与IPF组CEA，CYFRA211水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；IPF-LC组NSE水平明显高于IPF组，差异有统计学意义，CA125水平明显低于IPF组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 三组肿瘤标志物水平比较 M(Q25，Q75)

2.2 IPF和IPF-LC组患者肿瘤标志物阳性率情况

IPF和IPF-LC组患者NSE，CA125阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)，其他指标阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 两组患者肿瘤标志物阳性率比较 例(%)

2.3 IPF组与IPF-LC组各亚组肿瘤标志物阳性率情况

IPF组NSE阳性率明显低于IPF-LC组各亚组(P<0.05)，其他肿瘤标志物阳性率与IPF-LC组各亚组比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 IPF组与IPF-LC组各亚组患者肿瘤标志物阳性率比较 例(%)

3 讨 论

IPF多发于老年人群中，平均发病年龄为60～70 岁，且随着年龄的增大，发病风险也随之增加。对于75 岁以上的患者，其患病死亡率约为65 岁以下患者的8倍。且该病存在明显的男女差异，男性发病率约为女性发病率的2倍[5]。本研究显示，男女比例为2.08∶1，年龄(69.16±4.37) 岁，这与相关报道基本一致。对于IPF的发病机制，目前大多学者认为该病主要是由肺泡上皮损伤引起的。当肺泡上皮反复出现微小损伤后，导致肺成纤维细胞及间质细胞的异常增殖，最终导致肺纤维化的形成[6]。肿瘤标志物的概念首次是由Herberman在1978年提出的，随后越来越多且有价值的肿瘤标志物相继被学者发现，到现在为止已有100多种肿瘤标志物被应用于临床[6]。NSE，CEA，CYFRA211和CA125是IPF常用肿瘤标志物。研究显示[7]，IPF患者存在NSE，CEA，CYFRA211及CA125等肿瘤标志物水平异常。NSE是一种糖酵解酶，存在于神经肿瘤与神经内分泌细胞中，是小细胞肺癌的首选标志物。CEA最早是从结肠癌组织中提取出的一种肿瘤相关抗原，可通过多途径检出，其早期被用作诊断直肠癌和结肠癌的特异性标志物。经过大量临床研究表明，在其他恶性肿瘤出现时，患者血清CEA水平也会升高，其在恶性肿瘤的诊断中具有重要意义。CYFRA211即细胞角蛋白19的可溶性片段，肿瘤细胞死亡时释放的物质激活蛋白酶，加速细胞角蛋白的降解，使大量CYFRA211进入血液，其在临床上广泛应用于非小细胞肺癌的检测，特别是鳞癌与腺癌的诊断。CA125最早是在卵巢中发现的，是一种卵巢癌的重要标志物。近些年发现，IPF-LC患者CA125水平也存在明显升高。机体正常情况下，CA125在支气管、终末支气管上皮及支气管腺体等组织中表达，当上述组织发生炎症反应或癌变时，CA125的合成量迅速增加，影响机体免疫系统功能，造成持久性的抑制[8-10]。本研究IPF组与IPF-LC组患者肿瘤标志物水平明显高于对照组(P<0.05)；IPF组与IPF-LC组患者NSE，CA125水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，同时，两组患者NSE，CA125阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)，这提示NSE与CA125可用于特发性肺间质纤维化检测，并且与IPF-LC有一定的区分能力。本研究结果显示，IPF组患者NSE阳性率与其他各亚组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，这提示NSE可能用于IPF与各IPF-LC的区分。

综上所述，IPF患者肿瘤标志物不同程度升高，值得临床关注，其中NSE可作为IPF癌前病变的早期筛查指标。