血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平与甲状腺癌发生发展的关系

刘婕，袁园，张文博，姜宏卫

（河南科技大学第一附属医院内分泌科，河南 洛阳471003）

甲状腺癌属于临床多见内分泌恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%左右。 甲状腺癌由于早期临床表现多无特异性，诊断困难度较高，准确性较低[1]。 由于血清学检查的操作简便，准确率高等优点，现临床主要通过血清学指标检测对甲状腺癌进行诊断。

甲状腺癌的发生、 发展多与慢性炎症反应关系密切，多方面因素均可介导肿瘤细胞的凋亡、增殖和迁移。 文献[2]提示中期因子(midkine)在甲状腺癌组织具有较高的蛋白阳性表达率， 但血清学指标研究资料较少。 研究[3]已证实可溶性白细胞介素Ⅱ受体（soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R）与肺癌、消化道肿瘤及乳腺癌具有密切关系，但关于甲状腺癌的研究资料缺乏；高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1,HMGB1）与脓毒症等炎症反应关系密切,是一类广泛分布于所有细胞细胞质和细胞核的高度保守蛋白。 本研究深入探讨了血清midkine、SIL-2R、HMGB1 与甲状腺癌发生发展的关系,旨在为临床甲状腺癌的早期诊断提供数据参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2010 年1 月至2013 年12 月确诊的90 例甲状腺癌患者、90 例结节性甲状腺肿患者为良性组、90 例健康对象为对照组。

甲状腺癌组,年龄范围26~58 岁,平均41.9±7.2岁,男29 例、女61 例,根据UICC TNM 分期标准：Ⅰ期25 例、Ⅱ期33 例、Ⅲ期20 例、Ⅳ期12 例；病灶直径>1.0cm 28 例；发生淋巴结转移41 例；随访5 年，存活77 例。良性组，年龄范围25~59 岁，平均40.8±9.2 岁，男35 例、女55 例；其中甲状腺腺瘤44 例、结节性甲状腺肿32 例、亚急性甲状腺炎10例、其他4 例。 对照组，年龄范围22~55 岁，平均39.6±8.8 岁，男36 例、女54 例。三组研究对象的年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准[4]：⑴甲状腺癌的诊断标准参考人民卫生出版社《外科学》中的标准；⑵经颈部甲状腺超声、病理学检查确诊；⑶孕妇年龄19~59 岁；⑷结节性甲状腺肿及健康对象均来自于我院志愿者；⑸本研究经医学伦理委员会的批准，研究对象知情同意。

排除标准：⑴伴有全身感染性疾病；⑵伴有其他部位的恶性肿瘤；⑶具有放化疗病史、免疫治疗病史；⑷既往具有甲状腺手术病史。

1.2 血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平检测方法 取三组患者空腹静脉血,离心后分离血清，酶联免疫法检测所有患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平,相关试剂盒均购于北京中杉生物科技研究公司, 试验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法 计量数据表述采用（x±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用χ2检验； P<0.05为差异有统计学意义, 统计软件采用SPSS 16.0 版本。

2 结果

2.1 三组研究对象的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平比较 甲状腺癌组患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平显著的高于良性组、对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平在良性组与对照组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。

表1 三组研究对象的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平比较（x±s）

2.2 甲状腺癌患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平变化与病理学特征、预后的关系 不同TNM 分期、是否发生淋巴结转移的甲状腺癌患者血清midkine、HMGB-1 水平差异具有统计学意义（P<0.05）；不同TNM 分期的甲状腺癌患者血清SIL-2R 水平差异具有统计学意义（P<0.05）；不同5年预后结局患者的血清midkine、SIL-2R 及HMG B-1 水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；见表2。

3 讨论

甲状腺癌属于临床常见肿瘤，发生、发展过程的影响因素复杂、多样，主要有电离辐射、遗传、自身免疫性疾病和电离子异常摄入等,早期多无明显症状和体征,通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查而发现甲状腺小肿块而忽略治疗[5]。 甲状腺癌通过病理类型对甲状腺分型可主要有滤泡状癌、乳头状癌、髓样癌及未分化癌等类型，病理活检亦是甲状腺癌确诊的“金标准”，但确诊时多为晚期，严重影响了治疗效果[6,7]。

现临床诊断甲状腺癌的方法较多,主要包括穿刺病理活检、影像学检查及血清学检测等[8]。 病理活检的具有一定创伤性, 影像学检查价格较为昂贵,而血清学检查无创、快速，临床检测备受临床医师和患者青睐。 研究提示现阶段血清学多项指标联合检测已成为恶性肿瘤诊断的重要趋势[9]。

midkine 属于分泌型肝素结合生长因子, 研究发现肿瘤的增殖期、细胞修复及炎症发展过程多存在midkine 的高表达，在促进肿瘤侵袭、细胞迁移、存活及保护和修复受损细胞过程中具有重要作用[10]。 SIL-2R 多由淋巴细胞合成，而肿瘤的发生、发展过程对于炎症反应关系密切，SIL-2R 可与IL-2特异性结合,造成IL-2 生物学功能障碍，进而抑制机体免疫功能[11]。HMGB1 普遍存在于哺乳动物中，属于高度保守的DNA，已能够参与基因转录调控、分化及细胞复制过程而介导肿瘤的发生、 发展过程。 文献[12]提示HMGB1 尽管在多种恶性肿瘤中均存在高表达,但诊断甲状腺癌过程中具有一定的转阴率，因而多作为辅助诊断指标。

本研究结果显示甲状腺癌组患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平显著的高于良性组、对照组，差异具有统计学意义；血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平在良性组与对照组间比较，差异无统计学意义。 上述结果提示甲状腺恶性肿瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平均增高,上述指标具有成为检测甲状腺癌重要指标的潜力。

进一步对甲状腺癌患者血清midkine、SIL-2R及HMGB-1 水平变化、 病理学特征及的关系研究发现不同TNM 分期、是否发生淋巴结转移的甲状腺癌患者血清midkine、HMGB-1 水平差异具有统计学意义；不同TNM 分期的甲状腺癌患者血清SI L-2R 水平差异具有统计学意义；不同5 年预后结局患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平组间比较，差异无统计学意义。 该结果说明甲状腺恶性肿瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1水平与疾病发展具有密切相关性。

表2 甲状腺癌患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平变化与病理学特征、预后的关系（x±s）

动物研究[13]发现midkine 能够促进巨噬细胞及中性粒细胞等炎症细胞的迁移,其有可能成为预防炎症疾病的重要分子靶点。 因而，笔者推测甲状腺癌的发生发展与midkine 的炎症刺激作用具有一定关系,但具体机制还有待进一步研究考证。SIL-2R 作为重要的免疫抑制剂,可减弱机体的内分泌效应，中和活化T 细胞周围的IL-2，进而抑制已活化的T 细胞的克隆化扩增, 抑制机体免疫能力，促进恶性肿瘤细胞的分化及增值[14]。蛋白水解酶对细胞外基质的降解是肿瘤的生长与侵袭重要的细胞趋化信号，而HMGB1 与纤维蛋白酶原激活系统关系密切，能够在调节胞外蛋白酶活性、细胞迁移、炎症、血管发生、肿瘤侵袭等方面发挥重要作用[15]。此外,HMGB1 还能诱导金属蛋白酶的活化,激活纤维蛋白酶,直接地诱导细胞运动并促进ECM 降解，进而加速细胞迁移、细胞侵袭过程，促进肿瘤生长和转移。

综上所述，甲状腺恶性肿瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平均增高，并且与患者疾病发展具有显著的相关性。