乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因多态性与酒精相关疾病的研究进展

邱礼佳，林贞葵，陈慧怡，李金花，林梦琴，梁少明，刘伟综述，郑桓 校审

（1.肇庆医学高等专科学校,广东 肇庆526000；2.深圳友一生物科技有限公司，广东 深圳518115）

酒在中国人的宴席上有不可替代的作用，酒与人们的日常生活难解难分。 适量的饮酒有助于促进人体新陈代谢，传承我国优良的酒文化。 但现代人因学习压力或工作压力较大,不少人存在长期过度的酗酒或酒精依赖行为,导致各种跟酒精有关系的疾病发病率较高[1]。 唐吉斌等[2]利用糖缺失性转铁蛋白（CDT）、CDT/转铁蛋白（TRF）比值来辅助酒精性肝病的诊断,但目前更多人在研究乙醛脱氢酶2 基因多态性跟酒精相关疾病的关系来预防这些疾病的发生。

人体饮酒后，乙醇通过口腔、食道、胃肠道吸收，90%的乙醇通过小肠吸收后经门静脉的吸收到肝脏，然后通过酶的代谢系统进入人体循环。 剩下的10%的乙醇则通过人体的呼吸作用、 体液代谢或其它方式排出身体[3]。 见图1。

1 ALDH2

1.1 ALDH2 的结构和存在部位 人体内最常见的乙醛脱氢酶包括四种同工酶，即ALDH1-ALDH4，分别由四条不同染色体上的独立基因所编码。ALDH2 编码基因位于12 号染色体 （12q24.2），具有明显的基因多态性[4]。 ALDH2 是一种四聚体，由四个相同的亚单位随机组合。 当其中一个亚单位的突变时，四聚体的稳定性会受到影响，从而影响酶的活性表达。ALDH2 主要存在于肝细胞线粒体，也存在于脑、心、肾中。此外，乙醛对ALDH2 的Km值较低，人们普遍认为乙醛是ALDH2 最合适的底物。

图1 被吸收的乙醇在体内的代谢过程示意图

1.2 ALDH2 的多态性 ALDH2 的基因多态性是腺嘌呤（A）取代了12 号染色体，第12 外显子编码的多肽链第504 位的谷氨酸 (Glu) 转变为赖氨酸(Lys)，即Glu504Lys[5]。ALDH2 基因有两种等位基因形式，包括ALDH2-A 和ALDH2-G。其中，ALDH2-G 是具有乙醛脱氢酶活性的隐性等位基因，而ALDH2-A 是不具有乙醛脱氢酶活性的显性等位基因。 根据孟德尔遗传定律，乙醛脱氢酶基因在人群中存在3 种基因型， 野生纯合子型ALDH2G/G（具有正常催化活性）、杂合子型ALDH2G/A（催化活性下降）、突变纯合子型ALDH2A/A（催化活性丧失）[6]。 ALDH2 基因多态性的发现是人们发现高加索人种和蒙古人种喝相同量的酒(0.14~0.3ml/kg 体重)之后，高加索人种并没有出现什么不良症状，而部分蒙古人种却出现脸红恶心等醉酒症状。 蒙古人种酒精不耐症主要是由于携带了缺乏编码活性的ALDH2-A 基因, 造成该类人群摄入乙醇后生成的产物乙醛无法被清除而在肝脏内积累,从而导致喝酒者出现脸红恶心的醉酒现象[7]。 黄种人群普遍存在突变型基因ALDH2-A 显性基因，该型基因没有乙醛脱氢酶活性是造成人体对酒精不耐受的主要因素[8]。

2 ALDH2 与某些疾病关系密切

2.1 ALDH2 与酒精性肝病 肝脏是酒精代谢的主要场所,人饮酒后产生的中间产物乙醛如果长时间存在于人体内会对人体肝脏造成一定的损伤。 袁招红等人[9]研究发现酒精易导致精神障碍和身体损伤，对肝脏的损伤尤为明显。 长期大量摄入酒精饮料是酒精性肝病的重要诱发因素[6]。ALDH2 基因的编码活性明显影响乙醛代谢的速度。 当人体内的基因为ALDH2-A 时,编码的乙醛脱氢酶2（ALD H2）会失去大部分的酶活性，导致乙醛不能被迅速分解，而在人体内大量积累，从而出现酒精中毒。谢勇明等人[10]研究也表明了ALDH2 基因多态性与酒精性肝病的发生存在密切联系。张龙玉等人[11]研究显示携带ALDH2-G 等位基因的饮酒者在较大饮酒量和较长时间饮酒的情况下才发生酒精性肝病；而携带ALDH2-A 等位基因的饮酒者却在较小饮酒量和较短饮酒时间的情况下即可发生酒精性肝病。

2.2 ALDH2 与消化道疾病

2.2.1 ALDH2 与胃癌 胃癌是一种发病率高、死亡率高的恶性肿瘤。 它起源于胃粘膜上皮细胞的癌变。它在发病前期往往未表现出异常症状。胃癌的发病机制复杂，涉及多因素的共同影响，如环境因素、个体因素、不良生活习惯等。张逸寅等人[12]荟萃分析表明长期酒精消耗增加了胃癌发生的风险，ALDH2-A 基因影响酶的活性将影响胃癌的癌变进程。 徐建国[13]通过基因芯片高通量研究ALDH2基因多态性对胃癌早期诊断有临床效用价值,发现ALDH2 基因多态性与胃癌易感性存在相关性，可作为胃癌疾病的病理学标志物。因此，ALDH2 基因多态性可能与胃癌有关。

2.2.2 ALDH2 与食管癌 中国食管癌的发病率高居世界首位，是世界食管癌高发区。每年大约有15万中国人因食管癌死亡。 食管癌的发病机制尚不清楚, 研究发现酗酒会损伤食管黏膜细胞导致致癌物接触和损害食管黏膜。候爱明等人[14]研究显示长期酗酒并且有ALDH2G/A 或ALDH2A/A 基因携带者的食管癌发生风险更高。

2.3 ALDH2 与心血管疾病

2.3.1 ALDH2 与冠心病 冠心病(CHD)是由于冠状动脉血流不足以满足心肌代谢的需要而引发的短期急性心肌缺血缺氧心绞痛。 持续性严重心肌缺血甚至可以导致心肌梗死。 冠心病的发病机制复杂，由遗传因素、脂质代谢絮乱和环境因素等共同作用。 江玲[15]等人荟萃分析发现ALDH2 基因的多态性可能从各方面影响冠心病的发病进程,ALDH 2A/A 可能增加冠心病易感性。研究显示ALDH2-A基因携带者心肌梗死发病率明显高于ALDH2G/G,ALDH2 基因多态性及HDL 水平均为老年人发生心肌梗死的独立性危险性因素[16]。

2.3.2 ALDH2 与高血压 患病率高、发病率高和死亡率高是我国高血压患者的三大特点[17]。高血压的发病机制是复杂的，其发病机制仍存在争议，但已有研究证明高血压受遗传因素的影响。李荣华[18]等人报道原发性高血压具有母系遗传的特点。 武艳芝等人[19]荟萃分析发现ALDH2A/A 可能与高血压的发生和发展存在关联。吕远栋等人[20]研究发现浙江汉族人群ALDH2 SNP 与高血压关系密切。 AL DH2 是高血压的易感基因,是人体重要的抗氧化应激保护因子。携带ALDH2-A 基因的个体体内氧化应激水平明显增高, 但特发性高血压与ALDH2 单核酸多态性关系与饮酒量无关[16]。

2.4 ALDH2 与OSAHS 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的发病机制是综合性的，其具体发病机制目前尚不清楚。 目前，人们认为其发病因素主要与生活习惯、遗传、性别、年龄、地理分布和种族差异有关。OSAHS 的临床表现为白天嗜睡、头晕头痛乏力、性格变化,部分患者性功能减退。夜间主要临床表现为打鼾、呼吸暂停和睡眠行为异常。研究数据显示[21,22]人体摄入大量酒精会增加OSAH S 的发病机率。 汪斌如等人[21]研究显示，OSASH 与ALDH2 的基因多态性并无关系， 但单次大量饮酒3~5h 会加重OSASH 患者的病情。 目前，ALDH2 基因多态性与OSAHS 的关系存在争议。

2.5 ALDH2 与硝酸甘油 硝酸甘油是临床上常用于治疗或预防心绞痛、缓解稳定型心绞痛急性发作的重要药物,因其具有松弛血管平滑肌的功效也可用于治疗充血性心力衰竭或缓解痉挛引起的绞痛。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是人体硝酸甘油生物转化的主要途径，ALDH2 可使硝酸甘油脱硝转化成NO 舒张血管[23,24]。 心血管病患者对硝酸酯类药物产生耐药或治疗无效有可能是由于药物抑制或携带突变型ALDH2-A 基因[25]。 张鹤等人[26]研究发现等位基因ALDH2-A 与硝酸甘油用药无效存在关联。 李晓艳等人[27]对截止至2018 年5 月的国内外文献进行荟萃分析发现硝酸甘油药物治疗稳定型急性心绞痛的疗效与ALDH2 基因型有关。 由于约50%的亚洲人携带ALDH2 突变型等位基因, 含服硝酸甘油用药无效在中国汉族人群中比例高达25%[28,29]。 硝酸甘油用药无效对临床医生合理准确用药造成了干扰，同时也耽误了患者的治疗时间。因此,对ALDH2 与硝酸甘油耐药的研究意义重大，有利于指导临床医生避免用药无效, 延误病情治疗。

3 展望

ALDH2 基因与消化系统疾病、 酒精性肝病和心血管疾病的关系在不同人群的研究领域取得了初步结果[30]。 张晓敏[31]提出对ALDH2 基因多态性进行分析并有目的性戒酒是预防酒精性疾病发生的主要措施。 ALDH2-A 基因携带者饮酒后乙醛蓄积，兴奋交感神经系统，出现面红耳亦、恶心呕吐、头晕头痛等不良反应,一定程度上会降低他们喝酒的欲望，从而减少由酒精引发的疾病的发生[32,33]。综上所述对乙醛脱氢酶（ALDH2）基因的多态性进行筛查有利于对酒精不耐受人群采取有效的保护和提供相关的健康指导。 由于多种疾病的发病均与ALDH2 的基因多态性密切相关，ALDH2 的基因多态性对未来癌症靶向药、解酒药物的开发将带来较大的市场。如汤银红[34]研究发现枳棋子水提液可以提高ALDH2 的活性，达到快速分解乙醛解酒的功效。熊大艳[35]认为解酒护肝药应在加快乙醇的代谢速率基础上，补充细胞营养物质，加速肝脏代谢物乙醛的排出。 ALDH2 基因多样性在肿瘤发生、生长、转移和耐药性中也起着重要作用。 李凯咪[36]认为可调控ALDH2 酶活性的药物及调控机制, 并预测ALDH2 可能成为癌症预后的标志物和癌症治疗的新靶点。 郭涛等人[37]构建的靶向ALDH2 shR NA 质粒为研究ALDH2 基因与酒精性肝病关系奠定了基础。