EGFR突变肺癌脑转移患者的预后评分系统比较

朱丽华，倪婷婷，范兴文，吴开良

1.复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

2.镇江市第一人民医院放疗科，江苏 镇江 212003；

3.贵州省人民医院放疗科，贵州 贵阳550002

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年有210万新发病例，80万死亡病例［1］。脑转移是肺癌的常见转移模式，10%的肺癌患者在首诊时即发现脑转移，40%～60%肺腺癌患者在病程中会发生脑转移［2-3］，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因突变的患者发生脑转移的累积风险更是高达70%［4］。对肺癌脑转移患者进行预后分层有助于制定合理有效的治疗方案。目前，脑转移评分系统有1997年Gaspar等［5］提出的评估递归分区分析（recursive partitioning analysis，RPA），2004年Lorenzoni等［6］提出的脑转移基本评分（basic score for brain metastases，BSBM），2012年Sperduto等［7］提出的诊断特异性等级预后评估（diagnosis-specific graded prognostic assessment，DS-GPA）标准，2017年Sperduto等［8］提出的肺癌分子等级预后评估（lungmolecular graded prognostic assessment，lung-mol GPA）标准的［8］。脑部放疗和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是EGFR突变肺癌脑转移最重要的两种治疗方法［9］。本研究将比较4种评分系统对EGFR基因突变肺癌脑转移患者预后的预测作用。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2008年3月—2018年3月确诊为肺腺癌伴脑转移的患者。纳入本研究标准：病理学检查证实的肺腺癌，EGFR基因突变，脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或脑部计算机断层扫描（computed tomography，CT）诊断的脑转移，接受过EGFR-TKI治疗，接受过脑部放疗。

1.2 脑转移评分系统模型

用患者的生存情况进行PRA、BSBM、DSGPA及lung-mol GPA评分系统进行比较，对各预测模型进行评价。PRA评分标准［5］分为3级：Ⅰ级为年龄≤65岁，KPS评分≥70分，肿瘤原发病灶控制且无颅外转移患者；Ⅲ级为KPS评分＜70分的患者；其余为Ⅱ级。BSBM评分系统［6］使用3个预后因素：KPS评分（50～70分、70～100分）、原发肿瘤是否控制及颅外转移有无存在，分别赋值为1和0，将其评分相加，其值在0（最差）～3（最好）之间。DS-GPA评分系统［7］使用4个预后因素：年龄（＞60岁、50～60岁和＜60岁）、KPS评分（＜70分、70～80分、＞80分）、颅脑外转移灶（有、无）、脑转移灶数量（＞3、2～3和1），分别赋值为0、0.5、1，其评分相加，其值在0～4分之间。lung-mol GPA评分系统［8］使用5个预后因素：年龄（≥70岁和＜70岁）、KPS评分（＜70分、80分和90～100分）、颅脑外转移灶（有、无）、脑转移灶数目（＞4、1～4）、基因状态（EGFR/ALK阴性、EGFR/ALK阳性），分别赋值为0、0.5和1，其评分相加，其值在0～4分之间。

1.3 统计学处理

本研究终点为总生存期（overall survival，OS），定义为从患者肺癌脑转移确诊时间到患者死亡时间。运用Kaplan-Meier法进行生存分析。将患者年龄、初诊是否脑转移、EGFR突变位点、KPS评分、脑转移有无症状、原发肿瘤是否控制、是否颅外转移、脑转移灶数目、脑部放疗参与方式及脑部放疗参与时间等因素进行log-rank法单因素分析和COX回归模型多因素分析。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算每种评分系统的曲线下面积（area under curve，AUC），比较4种评分模型对生存期的预测能力，终点为患者脑转移3年存活情况。所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

2008年3月—2018年3月共有1 120例肺癌脑转移患者，共对367例进行了EGFR基因检测，其中188例为EGFR基因突变，其中126例患者接受过TKI治疗和脑部放疗。患者的临床特征见表1。

2.2 总体生存和脑转移的预后因素指标

截至2019年3月，本研究中位随访时间49.0个月（范围1～105个月），患者的中位存活时间为39个月（95% CI：27.0～50.9个月）。1、2和5年总生存率分别是79.96%、69.03%和33.55%（图1）。单因素分析结果及多因素分析结果见表2。初诊脑转移、脑转移个数大于4个、KPS评分＜70分、合并颅外转移灶及有症状脑转移患者预后较差，单因素分析时差异有统计学意义。多因素分析发现，KPS评分、是否合并颅外转移灶、初始时是否合并脑转移、EGFR位点、脑转移数量是EGFR突变肺腺癌脑转移的独立预后因素。

2.3 脑转移评分系统的预测作用

4种评分系统的生存曲线见图2。PRA评分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级患者中位生存时间分别为69.0个月（95% CI：38.0～100.0个月）、37.0个月（95% CI：23.0～51.0个月）和29.0个月（95%CI：20.9～37.1个月，P=0.032）。DS-GPA评分0～1.0、1.5～2.5和3.0～4.0分患者中位生存时间分别为25.0个月（95% CI：9.8～40.3个月）、39.0个月（95% CI：29.6～52.4个月）和未达到（P=0.124）。BSBM评分0、1、2和3分的患者中位生存时间分别为13.0个月（95% CI：0～26.3个月）、32.0个月（95% CI：26.8～32.2个月）、66.0个月（95% CI：37.1～94.9个月）、47.0个月（95% CI：19.4～74.6个月，P=0.002）。Lung-mol GPA评分1.0～2.0、2.5～3.0和3.5～4.0分患者中位存活时间分别为29.0个月（95% CI：20.1～37.9个月）和47.0个月（95% CI：17.9～76.1个月）和69.0个月（95% CI：17.4～120.6个月，P=0.006）。

表1 126个EGFR突变肺腺癌脑转移患者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 126 brain metastases patients with lung adenocarcinoma and EGFR mutations

图1 脑转移放疗患者生存曲线Fig.1 Survival curves of patients with brain metastases treated with radiotherapy

表2 单因素和多因素生存分析（log-rank检验和COX回归）Tab.2 Results of the univariate and multivariate analysis of survival

图2 RPA、DS-GPA、BSBM和lung-mol GPA评分系统的生存曲线Fig.2 Kaplan-Meier analysis of OS rates grouped according to RPA,DS-GPA,BSBM and lung-mol GPA

2.4 脑转移评分系统预测能力的比较

4种评分系统ROC曲线的AUC预测3年的生存概率差异均有统计学意义（P=0.022、0.038、0.027和0.020），4种评分系统的AUC值分别为0.619、0.608、0.615和0.621（表3）。

表3 各评分模型对生存预测的ROC曲线的AUCTab.3 AUC of each scoring model to predict survival

3 讨 论

本文回顾性分析了EGFR突变肺腺癌脑转移患者的预后因素，并评价了4种预后评分系统的适用性，进行了RPA、DS-GPA、BSBM和lungmol GPA脑转移评分系统的验证。研究发现，除了DS-GPA评分系统，其余3种模型均可较好地区分开患者的预后差异，ROC曲线显示，lungmol模型的AUC最高，提示lung-mol GPA模型是4种模型中最适用于EGFR突变肺癌脑转移患者的模型。

本研究入组的患者中位OS达39个月。最近，Li等［10］应用RPA、DS-GPA、BSBM和lungmol GPA脑转移评分系统对中国EGFR突变脑转移患者的预后进行验证，其中位生存时间为18.5个月，但其入组的104例患者中53.85%无脑部放射治疗的参与。在本研究中入组的126位EGFR突变的肺腺癌脑转移患者，均有全脑或立体定向放疗在内的脑部放疗的参与，这可能与本组患者良好的OS有关。脑部放疗参与的时间，虽然不是本次分析的重点，但似乎并未显著影响患者的OS，这与Magnuson等［11］报道的结果不一致，原因可能是本组包含一部分TKI耐药后出现的脑转移。Gow等［12］和Eichler等［13］证实具有EGFR突变的肺癌脑转移患者接受全脑放疗的敏感性超过非突变患者，且生存时间对比无EGFR突变患者更长。Sperduto等［14］发现肺癌脑转移患者的基因状态不同，生存预后差异明显。在本研究中，lung-mol GPA评分系统3.5～4.0分患者的中位OS高达69个月。

在本研究中，KPS评分、颅外是否有转移灶、脑转移灶数目、是否初诊脑转移、EGFR位点在多因素分析中均具有独立预后意义。在既往预后模型中，KPS评分和颅外是否有转移灶均为重要的评分指数［5-8］，在本研究中同样发现二者具有重要的独立预后意义。与DS-GPA评分系统［7］脑转移灶数目划分不同，lung-mol GPA将脑转移的数目划分为1～4和4个以上，脑转移个数低于4个在EGFR突变患者中生存获益，这可能与本研究入组患者KPS评分＞70分比例高及脑转移灶低于4个的患者立体定向放疗及手术参与度高相关。既往有文献报道脑转移灶与原发灶间隔时间越长，预后越好［15］，本研究发现在初诊时诊断脑转移预后更差。与既往研究不同的是，年龄这一因素并不具有独立预后意义，这与Li等［10］针对中国EGFR突变肺癌脑转移人群的研究结果相同，推测可能与老年患者在TKI药物使用和立体定向放疗中获益相关。目前已有文献证实不同突变亚型TKI治疗效果不同，19外显子缺失和21位点突变存在差异，治疗后表现出不同的生物学行为，而其他少见突变的对TKI有效率低于常见突变［16］。本研究发现，EGFR缺失或突变位点的不同亚型在TKI联合脑部病灶放疗时具有独立的预后价值。

综上所述，KPS评分、颅外转移、初诊脑转移、EGFR位点、脑转移数量是EGFR突变肺癌脑转移的独立预后因素。除DS-GPA模型外，RPA模型、BSBM模型、lung mol-GPA模型均能较好地预测患者的预后，其中lung mol-GPA模型在4种模型中最优。