替莫唑胺与放疗对肺癌脑转移临床治疗效果、免疫功能改善及并发症发生情况的影响

张秀淋 李淑霞 欧阳鹏

肺癌是1种恶性肿瘤，其发病率逐年升高、死亡率已达全部恶性肿瘤的22.70%。近年来随着放疗技术进步和日益成熟，肺癌患者存活期不断延长，肺癌发生远处转移可能性也逐渐加大[1-2]。尤其肺癌脑部转移率高达23%～65%，成为颅内转移最常见的肿瘤，发生率40%～60%。一旦出现肺癌脑转移，若未采取有效治疗方法干预，多数患者生存时间不足3个月，少数患者不足12个月，所以肺癌脑转移预后不佳[3-4]。关于肺癌脑转移治疗，临床多采用放疗、化疗和手术及对症支持治疗，其优劣各异[5]。如全脑放疗能将患者生存期延长3～4个月且可以改善患者生存质量，但该方法导致死于全身肿瘤病变进展机率远超过脑部病变进展机率[6]。手术治疗适用于与周围组织边界清楚的单发病灶且能够耐受手术者，对于机体状态不佳且存在全身转移患者，手术效果欠佳、预期存活期基本无明显变化。对于化疗而言，多数化疗药物难以通过血脑屏障而致药物无法有效作用于病灶部位，无益于疾病治疗。因此积极探寻一种新的治疗方案，既能达到最佳治疗效果，又能极大避免单一治疗所带来的不良事件，对肺癌脑转移患者而言价值重大。近年来部分研究显示脑转移病灶周围存在一种选择性开放、关闭条件的离子通道(以钙离子为激动剂的钾离子通道)，该通道在脑转移病灶周围的血管上皮细胞中可以高度表达，选择性调节血脑-肿瘤屏障通透性，对部分化疗药物表现出高度亲和性，为肺癌脑转移治疗提供了一定理论依据[7-8]。由此，本研究采用替莫唑胺与放疗干预肺癌脑转移且观察患者免疫功能变化状况，旨在提高治疗效果、降低不良反应程度、改善患者生存质量，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月至2016年11月本院肺癌脑转移患者84例，纳入标准：①符合肺癌脑实质转移诊断标准[9]。②初次接受治疗。③头颅MRI平扫加强后显示3个以上病灶。④预期生存期3个月以上且生存质量Karnofsky评分(KPS评分)70分以上。⑤血液及生化学等指标良好。⑥签署知情同意书，自愿参加。排除标准：①精神疾病、沟通障碍。②既往接受过类似治疗。③乳腺癌、恶性黑色素瘤等原因发生脑转移。④合并其他部位肿瘤和转移。⑤肝肾功能严重异常。⑥未遵循本研究规定退出的病例。男性61例、女23例，年龄42～73岁，病理类型：腺癌67例、鳞癌10例、腺鳞癌7例，KPS评分70～89分，病灶数≥3个，存在吸烟史45例。按照奇偶法，将纳入患者分为观察组和对照组(每组42例)，比较两组患者性别、年龄、病理类型、KPS评分等一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究符合医学伦理要求，经过医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料分布

1.2 方法

对照组采用全脑放疗：①固定体位、CT模拟扫描定位：嘱患者仰卧位，利用热塑材质头部面模(瑞典Elekta公司提供)将头部固定，面模紧贴患者皮肤，与床面平行，使颅底线尽可能与床面垂直，面模固定后定位且予以标识。采用德国西门子24排螺旋CT模拟机进行连续增强扫描定位，注入造影剂(欧乃派克，生产厂家：通用电气药业上海有限公司，国药准字H20000599，规格50 ml∶15 g)80 ml，激光扫描全脑，下至颈4～5水平，扫描厚度3 mm，获取图像资料传至VARIAN计划系统勾画放疗计划。②制定计划、放疗：根据CT模拟机定位后的图像，勾画干预范围，临床靶区为全脑组织，靶区的认定还需加强对眼睛、视神经、脑干等重要邻近部位的保护和颅底骨质等解剖结构对肿瘤扩张的屏障作用而加以规划。计划靶区即临床靶区向外扩展3 mm，将放疗计划传至VARIAN直线加速器，体位摆放与CT定位时一致后进行放疗。放疗方法：采用6MV-X能量射线的VARIAN医用直线加速器(瑞典Elekta公司提供)，常规水平野左右对穿照射，单次剂量2.0 Gy、1次/d、5次/w，总剂量40 Gy/20 f/4 w。

观察组采用替莫唑胺与放疗干预，替莫唑胺胶囊(生产厂家：北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20110153，规格20 mg/粒)，按照75～150 mg/(m2·d)口服，1次/d，5天为1个疗程，休息1个月，下月开始第2个疗程，连续6个疗程。放疗干预同对照组。

1.3 观察指标

观察和记录两组患者治疗前后肿瘤病灶大小、水肿情况、血常规、肝肾功能、免疫功能(T淋巴细胞亚群数量)和治疗期间并发症及生存时间、生存质量。

T淋巴细胞亚群数量测定：于清晨空腹抽取患者肘部静脉血5 ml，于24 h内应用XL4-MCL流式细胞仪(美国Beckman Coulter公司)检测T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平。严格按照说明书操作进行。

1.4 评价标准

临床治疗效果标准[9]：以头颅CT、MRI测量病灶肿瘤最大径变化总和，完全缓解：病变完全消失且持续4周以上；部分缓解：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积下降1/2且持续4周以上；稳定：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积下降1/4～1/2且持续4周以上；进展：一个或多个病变肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积升高1/4以上或显示新的病灶。临床受益=完全缓解+部分缓解+稳定，有效=完全缓解+部分缓解。

生存质量升高：KPS评分较治疗前提高10分及以上；生存质量稳定：KPS评分升高或下降不足10分，生存质量下降：KPS评分下降10分或以上。

并发症严重程度评价标准[9]：参考美国国立癌症研究院设计的毒副作用反应标准评价，含有骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、疲劳、头晕头痛、嗜睡、人格改变、认知障碍、记忆力下降等项目，分为0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度和Ⅳ度，0度表示无并发症，Ⅰ度表示轻微、Ⅱ度表示中度、Ⅲ度表示重度，Ⅳ度表示严重、危及生命评价。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果比较

观察组患者完全缓解率、部分缓解率和临床受益率、有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床治疗效果比较(例，%)

2.2 两组患者生存时间及生存质量比较

观察组患者6个月、1年、2年生存率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。生存质量升高率高于对照组、稳定率和下降率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者生存时间及生存质量比较(例，%)

2.3 两组患者治疗前后免疫功能指标下降值水平比较

治疗后与治疗前CD3+、CD4+、CD8+细胞绝对计数差值，观察组CD3+、CD4+下降水平低于对照组，CD8+上升水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。 见表4。

2.4 两组患者治疗期间并发症程度比较

观察组患者并发症中Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度构成比均高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 两组患者治疗前后免疫功能指标下降值水平比较个/μl]

表5 两组患者治疗期间并发症程度比较(例，%)

3 讨论

放疗作为传统意义上治疗肺癌脑转移的主要方法，能显著缓解患者神经系统表现、提高患者生存质量、延长生存期，被视为标准治疗方法。但该方法常会引起恶心呕吐、脱发等近期并发症和记忆减退、人格异常、认知障碍等远期并发症，虽然通过控制放疗剂量，但又难以满足临床所需，无法有效杀灭肿瘤细胞，所以单纯放疗干预肺癌脑转移并不完善且未达到理想目标[10-11]。近年来随着对血脑屏障的深入研究，摒弃了既往认为化疗药物难以穿透血脑屏障的理论。而是发现肺癌脑转移过程中，肿瘤细胞恰是经过受损、不完整的血脑屏障进入脑实质组织中，继而生长、繁殖[12]。且部分资料显示血管生成与血管内皮生长因子表达具有一定相关性，新生肿瘤血管缺乏正常的解剖和生理特性，相对正常脑组织血管而言，其血脑屏障不完善；加上放疗对血脑屏障的破坏作用，均为化疗药物能够顺利通过血脑屏障作用于肺癌脑转移部位发挥功效奠定了基础、提供了有利条件和契机，但关于该方面的报道率较低，仍需进一步研究与观察[13-14]。替莫唑胺作为1种新型口服烷化剂，生物利用度高达100%、脑和脑脊液浓度是血浆浓度的30%～40%，生理情况下快速非酶转化为有活性的甲基化重氨阳离子，能作用于肿瘤细胞的核酸、蛋白质、肽亲核区，适用于肿瘤细胞各个时期，常用于胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、间变星形细胞瘤等，但与放疗干预肺癌脑转移方面的研究甚少，且关于联合应用结论报道不一[15-17]。

本研究选取替莫唑胺结合放疗干预肺癌脑转移，结果显示替莫唑胺结合放疗能显著缩小病灶肿瘤，优于单纯放疗，且可以明显延长患者生存期、提高患者生存质量，说明替莫唑胺与放疗干预肺癌脑转移效果显著，利于控制局部肿瘤进展、稳定病情，与部分文献报道一致[18]。且研究结果表明替莫唑胺结合放疗能缓解CD3+、CD4+下降水平，有助于阻断肺癌脑转移患者免疫力下降，利于提高疾病治疗效果、改善患者生存质量等，也进一步印证了替莫唑胺与放疗干预肺癌脑转移的有效性及可行性。另外并发症严重程度构成比显示采用替莫唑胺与放疗干预肺癌脑转移能减轻脱发、恶心呕吐、记忆力下降、嗜睡、疲劳、骨髓抑制等并发症程度，与此类患者CD3+、CD4+水平下降较小密不可分，说明该方法相对更安全可靠。因为放疗本身就是治疗肺癌脑转移的标准方法，而联合替莫唑胺口服化疗，是利用该药自身良好的利用度和对血脑屏障较高的通透性，以及配合放疗对血脑屏障的破坏作用而进一步提高了替莫唑胺在病灶肿瘤细胞部位的有效血药浓度，所以放疗配合口服替莫唑胺具有较好的协同性、增敏性，使得临床治疗效果倍增，更利于致肿瘤细胞彻底死亡，延长患者生存期。综上所述，口服替莫唑胺结合放疗干预肺癌脑转移效果显著、安全可靠，且能明显阻断患者免疫功能下降水平，利于提高患者生存质量、耐受度、降低并发症严重程度，优于单纯放疗，不失为一种行之有效的治疗手段，值得推广。