噻托溴铵对COPD患者疗效及外周血EOS、IL-25、IL-35的影响

李 挺

（深圳市第二人民医院综合内科，广东深圳 518000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常见呼吸系统慢性疾病，主要表现为胸闷、气短、咳嗽、乏力、消瘦、紫绀等症状，反复发作进入急性加重期，可出现喘鸣、呼吸困难等，严重影响患者的生活质量，如不及时持续控制患者病情，甚至危及患者生命。病理学表现为不完全可逆性气道平滑肌痉挛，气流受限，小气道和肺实质均会出现病变[1]。目前，临床多采用低流量吸氧、呼吸功能锻炼和解痉药物吸入或口服等综合治疗，但患者仍然会逐渐发展为呼吸衰竭。噻托溴铵是新型选择性胆碱能受体拮抗剂，选择性高，作用时间长，可长效扩张稳定期慢性阻塞性肺疾病患者支气管平滑肌，缓解病人缺氧[2]，但其吸入后对COPD患者在血清炎症因子方面的影响有待进一步研究阐明。本文通过病例对照研究，观察噻托溴铵对COPD患者疗效及外周血嗜酸性粒细胞（eosinophil granulocyte,EOS）、白细胞介素-35（interleukin-25,IL-25）、白细胞介素-35（interleukin-25,IL-35）的影响，旨在进一步探讨噻托溴铵的作用机制。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取在2018年1月至2019年12月收治的COPD患者186例，随机分为观察组和对照组，各93例。观察组，男性51例，女性42例，年龄49～86岁，平均年龄（63.8±11.5）岁，有吸烟史61例。对照组，男性46例，女性47例，年龄51～82岁，平均年龄（64.9±12.3）岁，有吸烟史64例。上述指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

纳入标准：所有患者均符合COPD的诊断标准[3]。排除标准：严重活动性肺结核、肺间质纤维化、重度支气管哮喘、高血压、青光眼、充血性心力衰竭、严重心肝肾、神经系统疾病患者；有吸入噻托溴铵和硫酸沙丁胺醇禁忌证等患者；患精神疾病或不能配合肺功能检查患者。

1.2 方法

两组患者均给予采用吸氧、止咳、化痰平喘和抗感染等对症、支持治疗，并进行呼吸功能锻炼[1]。对照组给予硫酸沙丁胺醇吸入治疗，每次1～2喷，0.1mg/喷，1次/4h，24h内用药不能超过8次；观察组给予噻托溴铵吸入，每次1喷，18μg/喷，1次/24h。1个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评价 记录两组患者临床症状、肺功能检测结果及不良反应。疗效评价：如果治疗后患者的临床症状基本消失或在极大程度上改善，肺部啰音消失，则评定为显效；如果治疗后患者的临床症状基本消失，肺部啰音在极大程度上改善，则评定为有效；如果治疗后患者的临床症状没有发生显著改变，且不良反应较为显著，则评定为无效[4]。

1.3.2 肺功能指标 采用德国康讯公司Power Cabe Diffusion立式肺功能检测仪测定肺功能，包括第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity,FVC）和第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）等，由呼吸内科医师进行操作和记录。

1.3.3 EOS、IL-25、IL-35检测 留取患者治疗前、后外周血各2ml，分别进行抗凝和促凝处理。抗凝血采集后，即刻应用全自动血细胞计数仪检测患者EOS（嗜酸性粒细胞）；另外，促凝血，1000r/min离心后，留取上层血清，-20℃冰箱保存备用。后期应用ELISA（酶联免疫吸附试验）检测EOS、IL-25、IL-35等炎性因子，严格按试剂盒（上海生物科技有公司生产）说明书操作。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，用百分比（%）表示。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

与治疗前比较，两组患者治疗后主要症状均明显改善。与对照组比较，观察组总有效率明显提高，差异有统计学意义（χ2=3.56,P=0.023），见表1：

表1 两组患者的临床疗效比较 [n（%）]

2.2 肺功能指标变化

与治疗前比较，两组患者治疗后的FEV1、FEV1/FVC均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，与对照组比较，观察组患者的FEV1、FEV1/FVC均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2：

表2 两组患者治疗前后的肺功能指标变化情况比较

表2 两组患者治疗前后的肺功能指标变化情况比较

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别 时间 FEV1（L）FEV1/FVC（%）观察组 治疗前 1.16±0.21 75.38±11.26治疗后 1.37±0.19*# 80.97±9.97*#对照组 治疗前 1.11±0.17 74.01±10.67治疗后 1.28±0.14* 77.38±12.23*t-3.68 2.20 P-0.00 0.03

2.3 两组患者的不良反应发生情况

在应用雾化吸入初期，两组患者均出现不同程度的口干、心悸、咽部不适等不良反应，随着用药时间延长，上述不良反应逐渐减轻或消失。两组不良反应总发生率经Fisher检验，无统计学差异（χ2=0.33,P=0.56），见表3。但观察组患者心悸症状低于对照组，有统计学差异（χ2=6.67,P=0.01）。

表3 两组患者的不良反应发生情况比较 [n（%）]

2.4 两组患者外周血EOS、IL-25、IL-35水平

治疗前，EOS、IL-25、IL-35无统计学差异（P＞0.05）；与治疗前比较，两组患者治疗后的EOS、IL-25水平降低，IL-35升高，有统计学差异（P＜0.05）；治疗后，与对照组比较，观察组外周血EOS、IL-25水平降低，IL-35升高，有统计学差异（P＜0.05），见表4：

表4 两组患者外周血EOS、IL-25、IL-35检测结果比较

表4 两组患者外周血EOS、IL-25、IL-35检测结果比较

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别 EOS（×109/L）IL-25（ng/L）IL-35（pg/mL）观察组 治疗前 0.71±0.12 48.35±8.81 224.36±68.00治疗后 0.33±0.14*# 42.65±7.62*# 283.42±70.25*#对照组 治疗前 0.69±0.20 50.23±8.79 217.69±61.48治疗后 0.38±0.11* 45.67±6.98* 261.53±56.38*t-2.82 2.82 2.39 P-0.01 0.01 0.02

3 讨论

COPD是一种以小气道气流受限为特征的慢性进行性进展类疾病，可能与小气道和肺脏上皮细胞对有毒颗粒或有害气体的慢性炎性反应增强有关，常表现为慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难进行性加重[1]。在世界范围内，COPD均具有较高的发病率、致残率和致死率，特别是以我国为主的发展中国家，在工业污染、吸烟和燃料废气等多因素影响下，成为COPD的高发区[5]。目前有报道，COPD的发病机制与患者免疫状态及病毒、细菌、真菌感染有关。IL-25也被称为白细胞介素-17E（interleukin-17E,IL-17E），能够分化辅助性Th1细胞，并诱导白细胞介素-4（interleukin-4,IL-4）、白细胞介素-5（interleukin-5,IL-5）和白细胞介素-13（interleukin-13,IL-13）的生成，诱导杯状细胞增生，嗜酸性粒细胞升高[6]。外周血EOS是白细胞的组成部分，具有杀伤细菌、寄生虫的功能，是过敏反应过程中极为重要的细胞。有研究显示，EOS介导的炎症反应和分泌的缓激肽、组织胺，是COPD急性加重期的主要致病物质，会导致患者小气道狭窄，气流受阻，出现通气功能障碍[7]。本文通过使用硫酸沙丁胺醇和噻托溴铵两种不同作用机制的支气管扩张剂，缓解患者气道狭窄引起的呼吸困难。结果显示，经治疗后，两组患者的临床表现和肺功能均得到一定改善，噻托溴铵临床治疗效果更好于硫酸沙丁胺醇，且EOS和IL-25水平随着病情缓解也随之降低。IL-35是最新发现的IL-12细胞因子家族成员，具有调节T细胞产生特异性抑制性细胞因子的作用，可促进T淋巴细胞抑制炎症反应，是重要的炎症抑制因子[8]。本研究结果还提示，经噻托溴铵雾化吸入为主的综合治疗后，COPD患者IL-35明显比治疗前水平升高，与潘明琦的报道一致[9]。噻托溴铵为长效抗胆碱能药物，可结合支气管平滑肌上的毒蕈碱受体，抑制副交感神经末端释放的乙酰胆碱，阻止支气管收缩；同时，具有竞争性和可逆性地抑制M3受体，可引起平滑肌松弛。此作用呈剂量依赖性，并可持续24h以上，其作用时间长的原因与噻托溴铵、M3受体解离极慢有关[10]。此外，作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时为局部（支气管）选择性的，可达到扩张支气管的治疗效果，且不至于产生全身性抗胆碱能作用，因此，副作用较少。总体而言，虽然两类药物均对COPD患者疗效肯定，但噻托溴铵在改善调节细胞炎性因子和肺功能等方面，作用更为明显，且心悸等不良反应发生率较低，每日用药1次，方便、便携，值得临床推广应用。