帕瑞昔布钠联合右美托咪定预防腹部闭合性损伤手术患者苏醒期躁动

张金立，闫红丽，杨凯，李永乐，郝捷

(1.保定市第一中心医院麻醉科，河北 保定 071051；2.河北大学附属医院，河北 保定 071000；3.保定市第二医院外科，河北 保定 071005)

苏醒期躁动(emergence agitation,EA)是指全麻患者苏醒期出现烦躁不安、定向障碍、异常兴奋等临床表现,常于气管导管拔除后15 min内急性发作[1]。EA发病机制尚未阐明，有学者发现疼痛、气管、导尿管刺激、麻醉用药均是EA发生最主要原因，其中疼痛是术后躁动最重要的诱发因素[2]。也有研究认为，EA发生与炎性反应引起中枢神经敏化存在一定关联[3]。术后EA可引起血压升高、心率加快，还可能导致预后不良[4]。既然EA与术后疼痛密切相关,那么完善的苏醒期镇痛能有效降低躁动发生[2]。目前以多模式镇痛、超前镇痛改善EA越来越多应用于临床。帕瑞昔布钠是新型非甾体类药物，具有良好抗感染、镇痛作用[5-6]。盐酸右美托咪定有较强镇静、镇痛作用，且不会导致呼吸抑制[7]。腹部闭合性损伤采用开腹手术方式，损伤与手术常导致双重组织损伤，且其内环境常伴有不同程度紊乱，术后镇痛、镇静是临床麻醉中的难点。本研究探讨帕瑞昔布钠联合右美托咪定或单用帕瑞昔布钠预防腹部闭合性损伤术后EA的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究，选取2018年1月至2019年7月于保定市第一中心医院普外科全麻下行急诊开放腹部闭合性损伤手术患者135例，随机分为3组，帕瑞昔布钠联合右美托咪定组(PD组)、帕瑞昔布钠组(P组)、生理盐水组(C组)，实验过程中出组10例。本研究最终入组125例，PD组41例、P组45例、C组39例。其中男73例，女52例；年龄18～62岁；体质量45～80 kg；穿透性腹部创伤指数(penetrating abdominal trauma index, PATI)于损伤初期使用，分值越高，表示病情越严重。本组PATI 9～15分，其中9分12例，10分22例，11分21例，12分23例，13分19例，14分20例，15分8例；ASA分级Ⅰ、Ⅱ级，其中Ⅰ级58例，Ⅱ级67例；本组致伤病因包括车祸39例，高空坠落伤15例，重物砸伤24例，钝器击打伤32例，其它原因15例；损伤部位情况，肠管损伤31例，胰腺损伤9例，胃部损伤19例，脾损伤33例，肝破裂29例，肝外胆管损伤4例；多脏器损伤(2个以上)8例占6.4%，单个脏器损伤117例占93.6%。本组患者均采用开放术式。3组患者性别、年龄、体质量、PATI评分、ASA分级、伤后就诊时间、手术时间、术中出血量比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

表1 3组一般情况比较

1.2 纳入和排除标准

(1)纳入标准：①符合外科疾病诊断标准，临床确诊为闭合性腹部损伤；②手术指征明确,需急诊行剖腹探查手术，手术方式为脏器修补或切除术。(2)排除标准：①术前或术后严重昏迷、意识障碍者；②合并失血性休克者、伴有严重水电解质失衡者；③心、肝、肺及肾等重要器官疾病者；④高血压病、糖尿病、消化道溃疡等慢性疾病史者；⑤术前存在基础性疼痛；⑥腹部手术史；⑦妊娠或者哺乳期妇女；⑧4周前曾服用相关镇痛药物，2周前曾服用麻醉性镇痛药物；⑨长期酗酒者。(3)出组标准：①用药后未做好检测记录者；②术中出血>800mL或手术时间超过4h者；③术中更改手术方式者。

1.3 麻醉方法

进入手术室后监测平均动脉压(MAP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)、心电图(ECG)、脑电双频指数(BIS)。3组采取相同麻醉诱导方案，给予咪达唑仑0.05mg·kg-1、芬太尼4μg·kg-1、丙泊酚2mg·kg-1、顺苯磺酸阿曲库胺0.15mg·kg-1静脉滴注，诱导结束采取气管插管,连接麻醉机。切皮前再追加芬太尼2μg·kg-1,术中吸入七氟烷，持续静脉滴注丙泊酚2～5mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼3～8μg·kg-1·h-1，每隔30min给顺苯磺酸阿曲库胺0.05mg·kg-1。术中如收缩压下降>基础值25%或<90mmHg,心率<50次/分对症处理，BIS值维持40～60。PD组、P组、C组分别于手术结束前30min静脉滴注右美托咪定0.5μg·kg-1+帕瑞昔布钠0.8mg·kg-1、帕瑞昔布钠0.8mg·kg-1及等量生理盐水(10mL)，术毕前15min,停止七氟烷吸入，缝皮时停用丙泊酚、瑞芬太尼。提前制订临床药物试验不良反应应急预案，发生不良事件(adverseevent，AE)及时处理并上报。

1.4 观察方法

(1)拔管后根据Riker镇静躁动评分[8]观察EA情况(不能唤醒评为1分；非常镇静，对疼痛有反应，不能交流评为2分；嗜睡，但可唤醒交流评为3分；已唤醒，能轻松交流合作评为4分；躁动焦虑，但安慰后安静评为5分；反复安慰评为6分；安慰后无效评为7分。5～7分评为EA。)，记录躁动发生率；同时根据PARD评分[9](患者与医护人员有眼神交流、行为带有目的、对所处环境清楚等3项内容根据极度、非常、有一点、稍微有点、一点都不严重分别为0分、1分、2分、3分、4分。感到不安、无法被安抚等2项内容根据一点都不、稍微有点、有一点、非常、极度分别为0分、1分、2分、3分、4分，计算总分，总分>10分评为烦躁)观察患者烦躁程度；于拔管后5min记录Ramsay镇静评分(烦躁评为1分；安静能合作评为2分；嗜睡能听从指令评为3分；睡眠状态但能唤醒评为4分；难以唤醒评为5分；不能唤醒评为6分。)[10]；(2)记录各组呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间；(3)观察记录各组拔管前(T0)、拔管即刻(T1)、拔管后5min(T2)、拔管后30min(T3)时间点患者MAP、HR；(4)于T0、T1、T2时间点采静脉血以酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)法，检测患者血清肿瘤坏死因子-1α(TNF-1α)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 镇静、躁动效果比较

PD组、P组EA发生率显著低于C组；PD组Ramsay镇静评分显著高于P组、C组，Riker镇静躁动评分、PARD评分显著低于P组、C组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 3组镇静、躁动情况比较

2.2 呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间比较

3组呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间比较

2.3 血流动力学指标水平比较

T1、T2时PD组、P组MAP、HR显著高于T0时；T1、T2时PD组、P组MAP、HR显著低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 3组患者血流动力学指标水平比较

2.4 炎性因子水平比较

T1、T2时3组血清TNF-1α、IL-6、IL-10水平均显著高于T0时；T1、T2时PD组、P组血清TNF-1α、IL-6显著低于C组，IL-10水平显著高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 3组患者血清炎性因子水平比较

3 讨论

因全麻后患者中枢神经系统不同部位恢复时间不同，苏醒过快时，部分患者大脑皮层尚处于抑制状态，而其他皮质下中枢已觉醒，导致局部中枢神经敏化，继而出现皮质功能完整性缺失状态，造成感觉反应和处理功能紊乱，从而发生EA现象。腹部闭合性损伤患者术前多已存在较长时间创伤，机体内环境紊乱，术前急救、术中麻醉用药复杂，故其术后EA发生更为常见。术后EA持续时间虽短且有自限性，但如不进行干预常可导致严重后果[11-12]。提前预防性给药能不同程度减少EA发生，且比躁动后再治疗更加安全[13-14]。研究发现多种药物如阿片类药物、α2受体激动剂、非甾体类抗炎药等都能不同程度减少EA发生。帕瑞昔布钠常作为多模式镇痛重要组成部分发挥镇痛作用[1]，国外报道，术毕前单次静脉滴注帕瑞昔布钠40 mg，对创伤较小手术患者术后早期镇痛效果好，且无呼吸抑制、苏醒期延迟现象发生[15]。本研究将帕瑞昔布钠联合右美托咪定用于腹部闭合性损伤患者进行EA预防试验。

帕瑞昔布钠为一种新型COX-2抑制剂，能够对外周COX-2表达产生明显抑制作用，从而使外周前列腺素合成水平下降，加强对痛觉超敏的抑制，从而具备中枢和外周双重镇痛效果[16-17]。文献报道，麻醉诱导前给予开胸手术患者帕瑞昔布钠能改善麻醉恢复期应激反应，使EA发生率明显下降，苏醒期血流动力学稳定，且对患者苏醒及拔管时间无显著影响，不良反应亦未增多[18]。本研究PD组、P组患者应用帕瑞昔布钠超前镇痛后EA发生率明显低于C组，与报道结果相近。

近年来复合用药成为改善全麻后EA的研究热点。本研究选取帕瑞昔布钠与右美托咪定联合应用，它既包含超前镇痛环节，又能发挥2种药叠加效应，可用于EA预防。右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，与脊髓后角α2受体结合后可抑制神经递质释放或疼痛信号向上传导产生镇痛作用，与脑干蓝斑核α2受体结合后产生镇静作用[19]。本研究结果，PD组患者EA发生率较其他2组明显降低，镇静抗烦躁作用显著增强。联合用药苏醒期镇静、镇痛及稳定血流动力学效果更好，优势更明显。这可能与右美托咪定抑制神经末梢释放儿茶酚胺类递质，降低拔管期间应激反应，帕瑞昔布钠镇痛、抗炎作用有关。手术、创伤、痛觉刺激等因素均可促使单核细胞、巨噬细胞合成并分泌大量促炎因子(TNF-1α、IL-6)、抑炎因子(IL-10),两者平衡决定炎症反应[20]。PD组、P组T1、T2时血清TNF-1α、IL-6显著低于C组，IL-10水平显著高于C组。

帕瑞昔布钠与右美托咪定联合应用或帕瑞昔布钠单用均能预防全麻后EA发生。但由于EA发生机制复杂，腹部闭合性损伤属于较大型手术，应用单一药物作用有限，药物联合应用不仅能显著减少其全麻后EA，维持血流动力学稳定，还能降低拔管期血清炎性因子水平。帕瑞昔布钠超前镇痛更适合于损伤较小手术全麻后EA预防。