马来酸依那普利叶酸片对H型高血压伴心力衰竭病人心功能的影响及其与叶酸水平的相关性

林桐梅，高 笛

随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，高血压等慢性病的发生率及死亡率呈逐年上升趋势，在城乡居民疾病中位于前列。H型高血压是在原发性高血压的基础上同时伴有同型半胱氨酸(Hcy)水平升高[1]。据调查显示，我国高血压病人血浆Hcy平均水平约为15 μmol/L，有75%的高血压病人为H型高血压[2]。心力衰竭是各种心血管疾病的最终结局，是高血压最常见的并发症，是导致心脏病人死亡的最主要原因。研究发现，Hcy是高血压之外又一种诱发心力衰竭的独立危险因素，高血压病人心力衰竭的发生率是健康人的6倍[3]，而H型高血压病人发生心脑血管事件的概率为高血压病人5倍以上[4]。因此，H型高血压伴心力衰竭病人的治疗在降低血压的基础上同时要考虑降低血浆Hcy水平。叶酸是Hcy代谢的重要辅酶之一，可通过补充叶酸干预Hcy的代谢，降低血浆Hcy的水平[5]。依那普利叶酸片是首个批准用于H型高血压治疗的新型复合降压药，为依那普利与叶酸的复方制剂[6]，具有良好的降血压、降Hcy的作用，还可改善病人的血压波动和节律情况。本研究旨在探讨依那普利叶酸片对H型高血压伴心力衰竭病人心功能的影响，并探究血浆叶酸水平与心功能的相关性，为马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压伴心力衰竭提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2017年12月在我院心内科住院的134例H型高血压伴心力衰竭病人作为研究对象，其中男74例，女60例；心功能Ⅱ级32例，Ⅲ级63例，Ⅳ级39例。纳入标准：①收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg；Hcy≥10 μmol/L；②心力衰竭诊断标准参照2014版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》。排除标准：①继发性高血压；②妊娠期高血压；③合并严重肺、肾、脑等器官疾病；④合并恶性肿瘤者；⑤心动过缓；⑥曾经接受血管紧张素转换酶抑制剂和(或)叶酸类药物史；⑦严重精神类疾病及无法配合完成随访者；⑧心脏瓣膜病、对血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)过敏或不能耐受ACEI病人。根据病人就诊时间顺序，将研究对象分为观察组与对照组，每组67例。其中，对照组，男39例，女28例，年龄(68.62±5.28)岁；观察组，男35例，女32例，年龄(67.73±4.91)岁。两组年龄、性别、体质指数(BMI)、病程、心率、吸烟、饮酒、糖尿病及心功能分级情况等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有病人签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有病人给予常规药物治疗，包括抗凝、调脂、改善微循环等药物，并给予强心、利尿、扩血管及减轻心脏负担等治疗。对照组在常规药物治疗的基础上，服用马来酸依那普利片(扬子江药业集团有限公司)10 mg，每日1次；观察组在常规药物治疗的基础上，服用马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司产品)10.8 mg，每日1次[7]。两组均持续治疗9个月。

1.3 检测指标 ①血压水平：治疗前和治疗后3个月、6个月、9个月测量血压情况，重复3次，取平均值；②血浆叶酸及相关生化指标：治疗前和治疗9个月抽取清晨空腹静脉血，检测血浆叶酸、Hcy、一氧化氮(NO)及氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平；③心功能指标：采用超声心动图检测左心室舒张末期内径(LVEDd)和左心室射血分数(LVEF)；彩色多普勒超声检测二尖瓣舒张早期、晚期血流峰值(E/A)。

1.4 心功能随访 每隔3个月对所有病人进行1次随访，共随访9个月，随访终点为LVEF较上次随访时下降≥20%、心力衰竭再入院、严重心脑血管事件及死亡。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 治疗前，两组年龄、性别、BMI、病程、心率、吸烟、饮酒、糖尿病及心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 治疗前后两组血压比较 治疗前，两组收缩压、舒张压比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月、6个月、9个月，两组收缩压、舒张压较治疗前均下降(P<0.05)；治疗6个月、9个月，收缩压和舒张压趋于稳定。治疗3个月、6个月、9个月，观察组收缩压、舒张压均低于对照组(P<0.05)。详见表2、表3。

表2 治疗前后两组收缩压比较 (±s) 单位：mmHg

表3 治疗前后两组舒张压比较 (±s) 单位：mmHg

2.3 治疗前后两组血浆叶酸及相关生化指标水平比较 治疗前，两组叶酸、Hcy、NO及NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗9个月，对照组叶酸、Hcy及NT-proBNP水平均较治疗前改善(P<0.05)；观察组叶酸、Hcy、NO及NT-proBNP水平均较治疗前改善(P<0.05)。治疗9个月，观察组血浆叶酸和NO水平较对照组升高(P<0.05)，Hcy和NT-proBNP水平较对照组降低(P<0.05)。详见表4。

表4 治疗前后两组血浆叶酸及相关生化指标比较 (±s)

2.4 治疗前后两组心功能指标比较 治疗前，两组心功能相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗9个月，对照组LVEF、E/A均较治疗前升高(P<0.05)；观察组LVEDD、LVEF、E/A均较治疗前改善(P<0.05)。治疗9个月后，观察组LVEF、E/A较对照组升高(P<0.05)，LVEDd较对照组降低(P<0.05)。详见表5。

表5 治疗前后两组心功能指标比较 (±s)

2.5 观察组血浆叶酸水平与心功能指标的相关性分析 经Spearman相关检验发现，观察组血浆叶酸水平与NT-proBNP和LVEDd呈负相关(r值分别为-0.92、-0.80，P<0.001)；与LVEF及E/A水平呈正相关(r值分别为0.91、0.59，P<0.001)。详见图1～图4。

图1 血浆叶酸水平与NT-proBNP相关性散点图

图2 血浆叶酸水平与LVEDd相关性散点图

图3 血浆叶酸水平与LVEF相关性散点图

图4 血浆叶酸水平与E/A相关性散点图

2.6 治疗后两组出现终点事件的生存分析 随访9个月后，观察组7例病人出现终点事件，观察组4例病人LVEF下降，2例病人心力衰竭再入院，1例病人发生严重心脑血管事件，对照组20例病人出现终点事件。其中，观察组4例病人LVEF下降，2例病人心力衰竭再入院，1例病人发生严重心脑血管事件；对照组6例病人LVEF下降，10例病人心力衰竭再入院，4例病人发生严重心脑血管事件；两组比较差异有统计学意义(χ2=7.71，P=0.005)。详见图5。

图5 治疗后两组出现终点事件的生存分析

3 讨 论

高血压是城乡居民中常见的慢性疾病之一，常导致心脑血管及肾脏等实质器官的损伤。心力衰竭是各种心血管疾病的最终结局，是高血压最为常见的并发症。长期高血压状态导致心室结构和功能改变，造成心脏收缩和舒张功能不全，进而发展为心力衰竭，是导致心脏病人死亡的最主要原因。高血压伴心力衰竭病人从心力衰竭终末期到死亡进展速度很快，仅需数月时间，严重危害病人生命健康[8]。

H型高血压是在原发性高血压的基础上同时伴有Hcy水平升高，Hcy是高血压之外又一种诱发心力衰竭的独立危险因素，高血压与高Hcy在心脑血管疾病发展中具有协同作用，高血压病人心力衰竭的发生率是健康人的6倍[3]，而H型高血压病人发生心脑血管事件的概率为单纯高血压病人5倍之多[4]。闫振富等[9]研究发现，心力衰竭病人血浆Hcy水平显著增加，且随着Hcy水平的升高，病人心力衰竭的危险性也随之增加。Hcy是一种巯基氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间代谢产物。Hcy可以通过改变血管顺应性和体循环阻力增加，影响凝血、纤溶系统，加重脂代谢紊乱，并激活炎性反应，促进动脉粥样硬化的进展，并且抑制NO的合成，减弱其扩血管作用，外周血管阻力增加，直接和间接导致血管内皮细胞损伤，影响心脏收缩和舒张功能，加重心力衰竭[10-11]。

Hcy水平的升高主要受到环境和遗传因素的影响，目前认为降低Hcy最常用、最有效的途径是补充叶酸[12]。由于我国人群部分基因缺陷，导致叶酸缺乏更为明显，补充叶酸的意义更为重要[13]。叶酸是机体生长和繁殖所必需的物质，叶酸不但可以参与核酸与氨基酸等重要物质的合成，还能促使Hcy重甲基化，降低血浆Hcy水平；当叶酸缺乏时，导致Hcy重甲基化受阻，Hcy水平升高[6]。而孙宁玲等[14]研究发现采用依那普利叶酸片固定复方治疗H型高血压病人疗效优于依那普利联合叶酸的疗效。

本研究探讨马来酸依那普利叶酸片对H型高血压伴心力衰竭病人心功能的影响，并探究血浆叶酸水平与心功能相关指标的相关性。本研究结果显示，马来酸依那普利叶酸片和马来酸依那普利片可降低H型高血压伴心力衰竭病人的血压，但马来酸依那普利叶酸片较马来酸依那普利片对血浆叶酸、Hcy、NO水平改善更明显，因此，马来酸依那普利叶酸片对H型高血压伴心力衰竭病人血压改善情况优于马来酸依那普利片。段凌菱等[15-16]研究均发现马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压伴心力衰竭病人效果更明显。

发生心力衰竭时，血浆NT-proBNP水平显著升高，且与心力衰竭的严重程度呈正相关，更能反映心功能的变化[17]。本研究中马来酸依那普利叶酸片可降低H型高血压伴心力衰竭病人血浆NT-proBNP水平。本研究结果还发现，马来酸依那普利叶酸片可明显改善H型高血压伴心力衰竭病人心功能，效果优于马来酸依那普利片；同时发现血浆叶酸水平与心功能具有相关性。有研究认为，马来酸依那普利叶酸片在改善心脏结构及功能上有更好的疗效[7，18]。随访9个月，马来酸依那普利叶酸片能明显减少H型高血压伴心力衰竭病人的临床事件，改善左心功能，提高生活质量。

马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压伴心力衰竭病人时，既发挥了依那普利治疗高血压的作用，同时固定复方中叶酸的添加可增加血浆叶酸水平，促进Hcy重甲基化，降低血浆Hcy水平，增加NO合成，降低内皮细胞的损伤，改善血压和左心功能。