超声心动图评估沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者心脏重构的影响：Meta分析

杨 刚，黄 晶，熊 波

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

心力衰竭(heart failure, HF)是多种心血管疾病的终末阶段，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)抑制剂和β受体阻滞剂等药物的普及使其预后明显改善，但患者3年死亡率仍高达33.1%[1-2]。心脏重构是HF恶化的结构基础，阻断或逆转心脏重构具有重要意义。沙库巴曲缬沙坦是RASS和脑啡肽酶的双重抑制剂[3]。本研究采用Meta分析系统评价沙库巴曲缬沙坦对HF患者心脏重构的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、EM-BASE、Cochrane、中国知网、维普和万方数据库于2020年1月31日前发表的相关文献。中文检索词：心力衰竭、沙库巴曲缬沙坦、诺欣妥、LCZ696和心脏重构。英文检索词：heart failure、Sacubitril/Valsartan、angiotensin-receptor neprilysin inhibitor、LCZ696和cardiac remodeling。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①以HF患者为研究对象的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)；②予治疗组沙库巴曲缬沙坦，对照组ACEI/ARB类药物；③观察超声所获左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension, LVESD)、左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左心房容积(left atrial volume, LAV)、左心室质量指数(left ventricular mass index, LVMI)和室间隔厚度(interventricular septal thickness, IVST)。排除标准：①非RCT；②未报道上述指标或重复发表的RCT研究。

1.3 文献筛选和数据提取 由2名研究者初步筛选检索文献，提取主要作者、国别，发表年、受试者特征、HF分类、相关药物剂量及用法、随访时间以及相关结局指标，有争议时经协商决定。

1.4 文献质量评价 采用考克兰(Cochrane)偏倚风险评价方法评价文献质量，包括随机化方法、分配及隐藏方法、盲法、结果完整性、选择性报道和其他偏倚来源，分为低风险、不确定和高风险3个等级[4]。

1.5 统计学分析 采用Stata 14.0统计分析软件。以I2检验和Q检验评价文献的异质性，I2>50%或P≤0.10表示存在异质性，采用随机效应模型，否则采用固定效应模型分析。以加权均数差(weighted mean difference, WMD)和95%CI为合并统计量，通过漏斗图和Egger检验评价发表偏倚，以敏感性分析评价研究结果的稳定性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

初次检索获得文献346篇，浏览标题和摘要后排除318篇；28篇通过全文阅读筛选，去除非RCT研究、个案报道及综述11篇，3篇未报道相关指标，4篇重复研究，最终10篇RCT[5-14]纳入Meta分析。10篇中2项英文、8项中文研究，共1 186例HF患者；实验组沙库巴曲缬沙坦使用剂量为50～200 mg、2次/天，对照组用药主要为缬沙坦、依那普利及雷米普利；其中6项为低风险、3项为不确定、1项为高风险。见表1。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.1 Meta分析 9项研究报道了共1 010例HF患者治疗前后LVEF变化，其间存在异质性(I2=87.3%，P<0.01)，随机效应模型分析结果显示，沙库巴曲缬沙坦可显著提高HF患者的LVEF[WMD=2.28，95%CI(0.86,3.70)，P<0.01，图1]。

图1 实验组和对照组LVEF差异的森林图

7项研究报道LVEDD(I2=61.0%，P=0.02)、5项研究报道LVESD(I2=86.0%，P<0.01)变化,其间均存在异质性；随机效应模型分析结果提示沙库巴曲缬沙坦能有效降低HF患者LVEDD[WMD=-3.12，95%CI(-4.51,-1.73)，P<0.01，图2]和LVESD[WMD=-2.43，95%CI(-3.96,-0.90)，P<0.01，图2]。

图2 实验组与对照组LVEDD及LVESD差异的森林图

4项研究报道了LVEDV和LVESV变化。随机效应模型分析显示，与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦并不能显著降低HF患者LVEDV[WMD=-1.13，95%CI(-11.19，8.93)，P=0.83，图3]和LVESV[WMD=-5.46，95%CI(-12.23，1.30)，P=0.11，图3]。2项研究报道LAV变化，显示LAV组间差异无统计学意义[WMD=-9.25，95%CI(-19.54,1.05)，P=0.08，图3]。

3项研究显示沙库巴曲缬沙坦能显著降低HF患者的LVMI[WMD=-5.92，95%CI(-10.37,-1.47)，P<0.01，图4]。固定效应模型分析显示，沙库巴曲缬沙坦能显著降低HF患者的IVST[WMD=-0.83，95%CI(-1.31,-0.35)，P<0.01，图5]。

图5 实验组与对照组IVST差异的森林图

2.2 发表偏倚和敏感性 LVEF漏斗图双侧不对称(图6A)，但Egger检验提示无显著发表偏倚(P=0.12)；漏斗图(图6B)显示LVEDD双侧较对称，提示无发表偏倚。剔除“范照亮等[10]”或“张相杰等[12]”研究后，IVST合并效应量发生显著改变，提示该结果不稳定，需谨慎解读；其余指标结果稳定可靠。

图6 LVEF(A)和LVEDD(B)的漏斗图

3 讨论

心脏重构是HF发生和发展的关键因素，临床主要表现为心脏功能减退、心脏腔径扩大及心肌肥厚或变薄[15-16]。HF患者神经内分泌系统过度激活，作用于心肌细胞内信号转导系统，调控相关基因及分子表达，导致心肌细胞凋亡或坏死，引发心脏重构[17-19]。RASS系统是调节心血管系统的重要神经内分泌途径，在维持血压、细胞增殖及心脏重构等方面发挥重要作用。因此，阻断RASS系统成为抑制心脏重构、延缓HF进展恶化的关键[14]。传统ACEI/ARB类药物是目前治疗HF的“金三角药物之一，主要通过阻断RASS系统抑制血管紧张素受体、盐皮质激素受体和醛固酮介导的心肌细胞肥大和纤维化而发挥抗心脏重构作用；但长期应用ACEI/ARB类药物的HF患者可出现“醛固酮逃逸”现象，导致其血清醛固酮水平再次升高，出现水钠潴留、HF症状反弹，使抗心脏重构作用减弱[5,14]。

沙库巴曲缬沙坦具有双重作用靶点，一方面可抑制人体RASS系统活性，延缓或逆转心脏重构；另一方面可通过抑制脑啡肽酶生成而降低利钠肽降解，使HF患者血清利钠肽水平升高，后者通过鸟苷酸环化酶途径舒张血管、增加肾血管流量和肾小球滤过率、抑制肾小管水钠重吸收而降低心脏前后负荷和改善心脏重构。通过利钠肽途径，沙库巴曲缬沙坦可在一定程度上弥补传统ACEI/ARB类药物“醛固酮逃逸”所致抗心脏重构作用减弱现象[20-21]。相比ACEI/ARB类药物，沙库巴曲缬沙坦可更有效地降低HF患者心肌凋亡及纤维化指标和炎症因子水平[12]。因此，理论上沙库巴曲缬沙坦能比ACEI/ARB类药物更显著地改善HF患者心脏重构[22]。

目前关于沙库巴曲缬沙坦和ACEI/ARB类药物对HF患者心脏重构的临床研究结果仍有争议。多数研究[7,9-10,11-13]结果提示沙库巴曲缬沙坦可较ACEI/ARB类药物进一步改善HF患者心功能及心脏重构指标如LVEF、LVEDD和LVESD等。然而SOLOMON等[5]发现沙库巴曲缬沙坦并未显著改善HF患者LVEF及左心室腔径指标，原因可能在于研究对象为射血分数保留的HF患者，以舒张功能不全为主要特征，而收缩功能不全及心脏重构的病理生理变化并不显著。另一项阴性研究结果[8]来自伴有显著二尖瓣反流的HF患者，对此类患者沙库巴曲缬沙坦抑制神经内分泌途径可能效果并不显著。郝启萌等[14]同样发现沙库巴曲缬沙坦的抗心脏重构作用并不显著，可能与其随访时间较短(仅为8周)，而逆转心脏重构过程较长，药物作用尚未充分显现有关。

本研究结果显示，相比ACEI/ARB类药物，沙库巴曲缬沙坦能进一步改善HF患者受损的心功能、左心室腔径和心肌肥厚，但似乎并不能使左心室和左心房容积明显获益；但本组涉及左心室容积(4项研究)和左心房容积(2项研究)的研究较少，需进一步证实。此外，敏感性分析提示IVST结果不稳定，可能与纳入研究数量较少、且部分研究质量欠佳有关，需谨慎解读。

本研究的局限性：①样本量少，可能并未充分体现沙库巴曲缬沙坦改善HF心脏重构的作用；②异质性较大，多采用随机效应模型进行分析，存在混杂偏倚；③部分指标(如LAV和IVST)样本较少，需谨慎解读。