Ⅱ型子宫内膜癌预后因素的COX 回归分析

蓝 喜，何文雯，郑成军，徐文生，徐 红，范江涛，蒙玉刚，况 燕，林汇斯

（广西医科大学第一附属医院妇产科，广西南宁 530021）

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC） 是发生于子宫内膜的一组上皮恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势[1]，已占发达国家女性生殖道恶性肿瘤之首，居女性全身恶性肿瘤第四位[2-3]，且发病年龄日趋年轻化。依据临床、内分泌及流行病学特征，早期Bokhman 将子宫内膜癌分为两个亚型[4]。Ⅰ型为雌激素依赖型，占子宫内膜癌80%-90%，均为子宫内膜样腺癌，预后较好；Ⅱ型子宫内膜癌即特殊类型子宫内膜癌，属非雌激素依赖型，包括子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、腺鳞癌、未分化癌等，多见于绝经后年老体瘦妇女，虽只占子宫内膜癌的10%～20%，但因其高度侵袭性，却构成子宫内膜癌相关死亡的半数以上[5]，生存率显著低于子宫内膜样腺癌，且治疗效果仍不理想。本文通过回顾性随访广西医科大学第一附属医院2003 年12 月至2018 年12 月75 例Ⅱ型子宫内膜癌患者生存预后情况，结合临床病理资料评估其预后主要影响因素，以期更好的指导临床决策。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2003 年12 月至2018 年12 月于广西医科大学第一附属医院妇科手术治疗且术后病理证实为Ⅱ型子宫内膜癌患者共75 例，依据国际妇产科联盟（FIGO，2009） 修订的手术病理分期标准[6]，Ⅰ期44 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期17 例，Ⅳ期8 例。其中浆液性乳头状腺癌27 例，透明细胞癌19 例，腺鳞癌15 例，腺棘癌4 例，未分化癌5 例，癌肉瘤5 例。年龄26～69 岁，平均56.19 岁，其中82.7%患者为绝经后女性，主要临床表现为异常阴道流血（89.3%）。回顾性收集患者的年龄、绝经情况、孕产次、组织学分级、病灶大小、深肌层浸润、子宫外转移（包括附件转移、腹腔内转移，但除外淋巴结转移）、盆腔淋巴结转移、FIGO 分期、治疗方式等指标。

1.2 治疗方法

所有患者均接受手术治疗，具体范围有所差异，其中行全子宫+双附件切除术者42 例（56%），次广泛子宫切除术者4 例（5.3%），广泛子宫切除术者29 例（38.7%）；盆腔淋巴结清扫者71 例（94.7%），其中28 例患者术中行盆腔淋巴结清扫同时行腹主动脉旁淋巴结取样或者切除（37.3%）。大网膜活检或者切除18 例（24%），肿瘤细胞减灭术12 例（16%），其中8 例患者达到满意的肿瘤细胞减灭术（10.7%），另外4 例患者术后最大残余病灶≥1 cm。术后结合期别、高危因素及患者意愿，辅助化疗、放疗或放化疗，其中术后辅助化疗者20 例（26.7%），方案采用顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛化疗，术后辅助放疗1 例（1.3%），术后辅助放化疗者20 例（26.7%）。

1.3 随访

通过门诊复查、电话方式对患者的生存情况进行随访，生存时间为手术日期至死亡日期或截尾日期。截止随访日期为2019 年12 月，随访时间为6～144 个月，中位随访时间为37.9 个月，失访3例，随访率为96%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 统计软件进行数据分析，应用Kaplan－Meier 法计算生存率并经Log-rank 检验进行组间单因素生存率分析，生存率存在差异的单因素经Cox 比例风险模型进行多因素检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总生存预后情况

75 例Ⅱ型子宫内膜癌者的生存时间为6～144个月，随访期间因子宫内膜癌死亡者27 例，1、3、5 a 累计生存率分别为90.6%、66.7%、49.9%。其中FIGO Ⅲ、Ⅳ期患者1、3、5 a 累计生存率分别为76.0%、12.2%、0%。

2.2 预后单因素分析

采用Kaplain－Meier 法进行单因素分析，生存率差异用Log－rank 检验，结果表明组织学分级、病灶大小、深肌层浸润、子宫外转移（包括附件转移、腹腔内转移，但除外淋巴结转移）、盆腔淋巴结转移、FIGO 分期、治疗方式等情况的生存率差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 Ⅱ型子宫内膜癌预后单因素分析结果Tab.1 The results of univariate analysis of type Ⅱendometrial carcinoma

2.3 预后多因素分析

对组织学分级、病灶大小、深肌层浸润、子宫外转移、盆腔淋巴结转移、FIGO 分期、治疗方式等因素采用Cox 比例风险回归模型多因素分析。结果表明子宫内膜癌患者的预后与组织学分级、深肌层浸润、FIGO 分期、治疗方式等因素密切相关（P＜0.05），其中组织学分级，肌层浸润深度及FIGO 分期对应的HR 均大于1，可认为组织学分级越差，浸润深度越深，FIGO 分期越晚，其预后越差，而治疗方式对应的HR 为0.362，小于1，结果表明治疗方式是II 型子宫内膜癌患者预后的保护性因素，见表2。

表2 Ⅱ型子宫内膜癌预后因素COX 回归分析结果Tab.2 The results of Cox－regression analysis of type Ⅱendometrial carcinoma

3 讨论

Ⅱ型子宫内膜癌是一类侵袭性较强的非雌激素依赖型妇科恶性肿瘤，早期即可出现侵袭性行为，易发生深肌层浸润、淋巴转移及子宫外转移[7-8]，确诊时多已晚期，被认为是一种高危的组织病理学类型，NCCN 指南对于此类型子宫内膜癌患者不推荐保留生育功能[9]，且手术范围应特殊化，应参照卵巢癌进行全面分期手术，存在转移病灶则进行肿瘤细胞减灭术[10]，虽然全面分期手术在改善无进展生存期（progression free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS） 有一定贡献，然而总体预后较子宫内膜腺癌患者仍不容乐观，本研究发现75 例Ⅱ型子宫内膜癌1、3、5a 累计生存率分别为90.6%、66.7%、49.9%，且随着FIGO 分期越晚，生存预后情况越不理想，这与石敏[11]、Mcgunigal M[12]等的相关研究相一致，因此探讨Ⅱ型子宫内膜癌患者预后相关危险因素尤为重要。

既往的大量研究已证实，子宫内膜癌的组织学分级、病灶大小、肌层浸润深度、子宫外转移、盆腔淋巴结转移、FIGO 分期等诸多因素可影响患者的生存预后情况，相关的指南建议根据子宫内膜癌患者的高危因素选择个体化的治疗方案，然而II型子宫内膜癌的发病率较低，单独针对此类型子宫内膜癌的研究相对较少，本研究通过收集75 例II型子宫内膜癌患者临床病理资料，对同样的可能影响预后的相关危险因素采用Kaplain－Meier 法进行生存分析，并通过Log－rank 检验各因素的生存率差异性，本研究的单因素分析结果与既往相关研究结论相一致，同样的危险因素亦可同样影响II型子宫内膜癌患者的生存预后，进一步通过COX风险比例模型进行多因素回归分析发现，组织学分级越差、肌层浸润≥1/2 肌层、FIGO 分期越晚，Ⅱ型子宫内膜癌患者预后就越差，因此，在临床工作中对于存在此类高危因素的患者应按照指南制定合适的辅助治疗方案，且术后需与患者强调定期随访的重要性，做好术后随访工作，以望改善患者的生存预后情况。而淋巴结阳性这一已经被公认的预后高危因素在本研究的多因素回归分析未得到统计学数据支持，考虑可能与样本量偏少导致的数据及结果偏倚所致，今后尚需要更大样本量的研究进一步认证。

Ⅱ型子宫内膜癌的治疗除规范化手术作为首选外，术后辅助放、化疗已达成业内共识，参照NCCN 指南，Ⅰa 期患者根据具体情况可考虑观察或者予以化疗，酌情增加肿瘤靶向放疗；Ⅰb 期以上患者即建议化疗，酌情增加肿瘤靶向放疗。在一项多达5432 例浆液性乳头状子宫内膜癌患者的研究中发现术后积极辅助治疗可减少复发，改善预后[13]。王燕利[14]、Vogel TJ[15]等相关数据显示无论是否接受全面分期手术，II 型子宫内膜癌患者均可在术后辅助治疗中获益，辅助化疗或放化疗均可改善患者的无进展生存期及总体生存率。本次研究亦证实相同的观点，相关数据显示单纯手术患者1、3、5a 累计生存率分别为79.3%、40.2%、32.2%；辅助化疗患者1、3、5a 累计生存率分别为100%、83.3%、50%；辅助放化疗患者1、3、5a 累计生存率分别为100%、77.8%、58.3%；辅助放疗患者1、3、5a 累计生存率分别为100%、100%、100%，但因考虑术后辅助放疗患者仅此1 例，其数据并不能说明术后选择辅助放疗较化疗或放化疗更有优越性，尚需更大数据加以论证。

综上所述，Ⅱ型子宫内膜癌患者发病年龄较晚，多为绝经后女性，恶性程度较高，应加强可疑子宫内膜病变患者的定期筛查，以期达到早期发现及治疗。治疗首选全面分期手术或肿瘤减灭术，结合术后高危因素补充放化疗，且术后需与患者强调定期随访的重要性，做好术后随访工作，以望改善患者的生存预后情况。鉴于本研究样本数量的局限性，为了更好的认识该疾病，仍需更多大型多中心临床研究进一步研究及探索，为临床医生提供更有价值的循证医学证据，指导临床治疗方案的选择，改善此类子宫内膜癌患者的生存预后。