理气活血滴丸与雷诺嗪治疗冠心病慢性稳定型心绞痛的药物经济学评价

杨春梅 吴宗贵 郑 航

（1 盐城市第一人民医院药剂科，江苏 盐城 224005；2 海军医科大学附属长征医院心血管内科，上海 200003；3 重庆医科大学药学院药物政策与评价研究中心，重庆 400016）

冠心病慢性稳定型心绞痛多发于中老年人，发病率、患病率逐年增长，已成为导致老年人死亡的最主要原因之一[1-3]。药物、介入、直视手术是当今治疗冠心病心绞痛的三大主要手段。其中，化学药物具有改善症状显著、疗效确切的优势，同时因其存在明显不良反应又限制了临床长期、广泛使用。中医药是中国医学科学的特色，其治疗冠心病慢性稳定型心绞痛具有独特优势和地位。理气活血滴丸是我国自主研发的中药6类新药，2012年获CFDA批准上市，用于冠心病稳定型心绞痛Ⅰ、Ⅱ级心阳不足、心血瘀阻证的治疗。基础和临床研究证明[4-11]，其对冠心病心绞痛有非常好的疗效，不仅可以治疗或预防心绞痛发作的频率、程度和持续的时间，同时也可以减少硝酸甘油的使用。为进一步提高理气活血滴丸药物经济学证据，本研究从社角度出发，基于美国医疗环境，通过对理气活血滴丸与标准药物雷诺嗪[12-15]治疗稳定型心绞痛进行成本-效果分析，探讨二者长期临床使用的药物经济学优劣势，为理气活血滴丸的定价提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究所采用的数据主要来源于两项临床试验，一项是理气活血滴丸IV期临床试验[11]，共收集完成SAQ问卷调查的慢性稳定型心绞痛患者有效样本2299例，患者平均年龄为64岁，男性占61.7%；另一项是雷诺嗪临床疗效试验（ERICA）[16]，收集慢性稳定型心绞痛患者144例，患者平均年龄为62岁，男性占72%。

1.1.1 纳入和排除标准。纳入标准：①诊断为稳定型劳累型冠心病心绞痛，每周发作2次以上的患者；②心电图有缺血改变或运动试验阳性患者；③18～70岁；④已签署知情同意书者。排除标准：①不稳定型心绞痛；②合并重度高血压、重度心肺功能不全、严重心律失常、肝肾功能障碍及患有造血系统疾病者；③妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；④过敏体质或对多种药物过敏者；⑤正在参加其他临床试验的患者；⑥受试者实验室检查、体格检查和心电图检查中发现任何有临床意义的异常并可能干扰本试验研究及观察者。

1.1.2 治疗方案：理气活血滴丸，口服，每次10丸，每丸重25 mg，每日3次。允许伴随疾病基础用药治疗。雷诺嗪，给药方案为第1周，每次500 mg，每日2次；1周之后剂量加倍，每次1000 mg，每日2次。基础治疗药物使用钙拮抗剂（氨氯地平）。

1.2 研究模型-马尔科夫模型：本研究使用的药物经济学模型是基于MicrosoftExcel构建的马尔科夫模型，通过输入具体参数，可利用该模型进行药物经济学评价。模型输出内容包括长期模拟的成本数据、健康结果及药物经济性评价指标。本研究设定了5种马尔科夫状态，即心绞痛从不发作、心绞痛每月发作、心绞痛每周发作、心绞痛每日发作和死亡。根据疾病发生发展的过程，构建了马尔科夫状态间的转移关系，见图1所示。图1中状态间的箭头表示患者在某个周期中可在状态间按箭头方向发生转移，而指向自身的箭头表示患者将仍处于原状态。处于死亡状态的患者不能向其他状态转移，且处于某个既定状态中的患者在1个周期中只能做1次状态转移。根据临床试验（理气活血滴丸和雷诺嗪均以1个月为1个用药疗程），本研究将马尔科夫模型的一个循环周期设定为1个月。马尔科夫模型模拟时间设定为1年，主要原因在于实际临床试验时间较短，若模拟时间过长可能会降低研究结果的准确性和可信性。

图1 马尔科夫模型

1.3 成本的选择与测量：药物经济学评价中的成本包括直接成本（直接医疗成本和直接非医疗成本）、间接成本和隐性成本。由于隐性成本已经被包含在健康结果的测量中，因此不单独测量。本研究从社会角度出发，成本包括冠心病心绞痛在治疗过程中的直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。其中直接医疗成本包括挂号费、检查费、药品费用和其他治疗费；直接非医疗成本包括交通费；间接成本包括患者工资损失和陪护家属工资损失。本研究的雷诺嗪的非药物直接成本和药物成本由文献得到[17]，见表1和表2。理气活血滴丸的非药物直接成本同雷诺嗪。

表1 稳定型心绞痛非药物直接成本（调整到2018年）

1.4 健康结果的选择与测量：理气活血滴丸IV期临床试验和雷诺嗪ERICA临床试验均在患者入组时和第4周分别收集了患者的SAQ量表评分结果。

1.4.1 效用值：依据SAQAF评分的不同将患者划分为不同的心绞痛频率状态，从文献中查得各个心绞痛频率状态的效用值[18]（表3）。

表2 雷诺嗪治疗方案患者周期药品成本

表3 各心绞痛频率状态的效用值

1.4.2 模型转移概率的测量：转移概率即是估计从一个健康状态转移到另一个健康状态的患者比例。如获得的转移概率的时间单位与研究周期长度一致，则转移概率就为一个健康状态转移到另一个健康状态的患者比例。如获得的转移概率的时间单位与研究周期长度不一致，使用如下公式进行转换：

式中，P0和t0为获得的状态间转移概率和时间单位，r为状态间转移比例，t代表研究周期长度，P1即为研究周期长度的状态间转移概率。

本研究模型的转移概率来源于理气活血滴丸IV期临床试验和雷诺嗪ERIC临床试验以及相关文献。理气活血滴丸IV期临床试验时间为4周，可提供患者第1个月的转移概率。由于稳定型心绞痛是一种长期慢性病，药物治疗在第1个月发挥最大疗效，在之后治疗中仅起到维持的作用。因此，假设理气活血滴丸IV期临床试验的患者在用药持续治疗1个月后的治疗效果趋于稳定，即从第2个月开始继续用药保持当前效果不变，仅基于死亡概率发生死亡。各心绞痛频率状态死亡概率来自于文献[19]。雷诺嗪ERICA临床试验时间为6周，仅可提供第1个月的状态间转移概率。同样基于上述治疗趋于稳定的原因，假设雷诺嗪ERICA临床试验的患者从第2个月开始仅基于死亡概率发生死亡。各心绞痛频率状态死亡概率来自于文献[19]。

2 结果

2.1 健康效果：以质量调整生命年（QALYs）为衡量指标时，各治疗方案稳定型心绞痛患者模拟1年的健康结果（表4）为：理气活血滴丸组患者的平均QALYs值为0.797，高于雷诺嗪组的0.720。

表4 Markov模型模拟的健康结果

2.2 理气活血滴丸美国定价参考范围：依据美国临床与经济评论研究所推荐的ICER阈值为50000～150000美元/QALY。ICER=成本增量/健康产出增量=（成本治疗成本1－成本治疗成本2）/（QALY治疗成本1－QALY治疗成本2）。根据Markov模拟的QALY结果计算，当理气活血滴丸在美国定价范围为135.8美元/盒到245美元/盒的时候，与雷诺嗪相比，有成本效果优势，可作为理气活血滴丸在美国上市的定价参考依据。见表5。

表5 理气活血滴丸定价表（美元）

3 讨 论

冠心病在我国和美国已成为一种常见的慢性疾病，患病人群多、疾病危害大，给患者的生活质量和经济都造成一定的影响[20]。稳定型心绞痛是冠心病常见的一种临床表型，患者一经确诊，则需要长期服药，这就增加了患者的经济负担，因此，在患者接受治疗的过程中，还应站在经济学的角度考虑用药方案。

本研究比较了理气活血滴丸与化学标准治疗药物雷诺嗪长期的临床疗效。以QALYs为衡量指标时，理气活血滴丸组患者的平均QALYs值为0.797，高于雷诺嗪组的0.720，结果表明理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定型心绞痛疗效显著。从社会角度出发，基于美国医疗环境，通过对理气活血滴丸和雷诺嗪治疗稳定型心绞痛进行成本-效果分析，当理气活血滴丸在美国定价范围为135.8美元/盒到245美元/盒的时候，与雷诺嗪相比，有成本效果优势，可作为理气活血滴丸在美国上市的定价参考依据。目前，理气活血滴丸已在我国上市，其中标价格为85元/瓶（150丸），与研究得出的美国上市参考定价之间存在较大的价格差异。表明理气活血滴丸药物经济学优势明显，同时也为理气活血滴丸进入国际市场提供经济学方面的可行性依据。

与所有基于模型的成本效果分析一样，本研究也有一定的局限性。第一，进行药物经济学评价时，探讨阈值的取值很重要，本文的阈值参照了美国临床与经济评论研究所的ICER阈值，而不同阈值的结果差异很大。第二，评价两种方案成本效果最理想的方式是在进行随机对照研究的过程中同时收集治疗成本数据，并完成成本效果分析。建议以后的临床试验能纳入成本数据的收集，从而提供未来高质量经济研究所需的所有数据，为医疗决策者提供更高级别的证据。