理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛的临床研究

韩 轶 吴宗贵 毕育学 于 宁 王晓峰

（1 新疆医科大学附属中医医院心内科，新疆 乌鲁木齐 830099；2 海军医科大学附属长征医院心血管内科，上海 200003；3 西安交通大学医学院，陕西 西安 710061；4 贵州益佰制药股份有限公司医学部，贵州 贵阳 550008）

慢性稳定性心绞痛是指心绞痛的发作程度、频度、性质及诱发因素在一段时间内无明显变化的心绞痛，主要的发病原因是因为冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，为45岁以上人群的常见疾病[1-3]。目前，中药广泛用于慢性稳定性心绞痛的治疗[4-6]。

理气活血滴丸是贵州民族药业股份有限公司生产的中药与苗药结合的产品（国药证字Z20120021），方中的大果木姜子为苗药治疗冠心病的经典用药，再配以艾片、川芎和薤白而成，温阳宽胸，理气活血[4]。用于冠心病稳定型劳累性心绞痛。我院自2016月3月开展了理气活血滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的临床研究，系统观察理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定性心绞痛的有效性、安全性及生活质量，为理气活血滴丸临床合理应用，提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象：入组标准包括：①年龄≥40岁，性别不限；②确诊为冠心病慢性稳定性心绞痛患者；③血常规、肝肾功能符合要求；④自愿签署知情同意书。排除标准：①急性心肌梗死、不稳定性心绞痛；②严重心肺功能障碍（NYHA≥Ⅲ级）、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）；③非冠心病性心绞痛，例如主动脉瓣病变、主动脉夹层瘤、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进、以及未控制高血压（SBP≥160 mm Hg，DBP≥100 mm Hg）；④合并重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病、食道裂孔疝、胆及食道源性胸痛等研究者认为干扰客观评价的疾病。伦理学：研究方案经我院机构审查委员会和伦理委员会审核并批准，并按照赫尔辛基宣言和GCP执行。所有患者自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法：理气活血滴丸，口服，10粒/次，每天3次，共28 d。对伴随用药的要求：允许使用疾病基础用药，如维生素类、化学调脂药、阿斯匹林、硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等或经研究者判断不会影响研究用药疗效判断的西药、中成药或中药。

1.3 疗效评价标准

1.3.1 心绞痛症状疗效：对受试者研究期间记录的心绞痛发作的诱发因素，治疗2周[第（14±3）天]和治疗4周[第（28±3）天]的检查结果进行描述和对比分析。疗效指数（n）=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。疼痛程度、发作次数和持续时间3项积分总和变化用于评价心绞痛症状疗效，心绞痛疗效判定标准（根据心绞痛评分变化判断）为：①显效：心绞痛症状消失或基本消失，心绞痛评分总分下降不小于70%；②有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻，心绞痛评分下降在30%（包含）至70%（不包含）之间；③无效：心绞痛症状基本无改善，心绞痛症状评分下降在30%和0之间；4） 加重：心绞痛症状均有加重，即心绞痛症状总分增加。

1.3.2 心电图：对受试者在研究期间4周末[第（28±3）天]心电图的检查结果进行描述和对比分析。心电图改变有效率为：①显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”；②有效：S-T段的降低，以治疗后回升0.05 mV以上，但未达到正常标准，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者），或T波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者；③无效：心电图基本与治疗前相同；④加重：S-T段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深（达25%以上），或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。

1.3.3 硝酸甘油停减率：对受试者在入组本研究期间所记录的2次[2周末治疗期第（14±3）天、4周末第（28±3）天]硝酸甘油停减率进行描述和对比分析。硝酸甘油停减为：①未用：未服用硝酸甘油者；②停药：治疗后完全停服；③减量：治疗后较治疗前药物用量减少1/2以上；④不变：治疗后药物用量减少不足1/2。

1.3.4 安全性评价：①一般体检项目（治疗前、治疗后第2、4周）；②血、尿、便常规化验（治疗前后分别检测1次）；③肝、肾功能检查（治疗前后分别检测1次）；④全身反应（随时记录）。

1.3.5 生活质量评估：对受试者在筛选期[第（7±0）天]、治疗4周未[第（28±3）天]分别采用美国西雅图心绞痛生活质量问卷的评估结果进行描述和对比分析。

1.4 统计分析方法：本研究采用SPSS 22.0版本统计软件进行统计分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布（近似正态分布）或对称分布的用均数和标准差描述，符合对数正态分布的用几何均数和标准差描述；不符合的用中位数和四分位数描述。均数的比较，符合正态性，方差齐性条件用成组设计的两组均数比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析；中位数的比较，对资料不符合正态分布条件且无法通过数据转换达到近似正态分布和方差齐性，采用两组或多组比较的秩和检验；率的比较，根据资料的分布特征与应用条件分别采用χ2检验、Fisher精确概率法检验。以上所有统计检验均采取双侧检验，P值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。其中正态性检验规定α=0.20。全分析集（Full Analysis Set，FAS）是指所有至少使用一次研究药品、且具有用药后评价的受试者数据。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）按方案规定完成药物治疗、无重要方案偏离，完成所有评价内容的受试者数据。安全性数据集（Safety Set，SS）所有至少接收一剂研究药物治疗并具有用药后安全性评价数据的受试者数据。

2 结果

2.1 受试者完成情况 本研究2016年3月至2017年8月共入组病例254例，FAS集253例，PPS集230例，有253例进入SS集。见表1。

2.2 人口学资料：对人口学信息（包括年龄、性别、民族和婚姻情况）、诊断、治疗史、过敏史、目前患有的疾病及用药情况等进行统计描述。其中平均年龄为（61.94±9.89）岁，戒烟时间为（72.52±77.28）个月，病程为（36.86±42.76）个月。见表2。

表1 入选受试者完成情况

表2 人口统计学资料

2.3 用药依从性：受试者研究用药使用情况如下：237例（96%）全部服用。未能完成用药的原因中有1例（12.5%）忘记，有4例（50%）是因不良反应，其他原因3例（37.5%）。见表3。

表3 用药依从性

2.4 疗效

2.4.1 心绞痛症状疗效：服药2周后的疗效，显效14例（5.69%），有效32例（13.01%），有效率（显效+有效）18.70%；4周后的疗效，显效43例（17.92%），有效79例（32.92%），有效率50.84%，4周后的有效率明显高于2周后的，二者相比有统计学差异（FAS，PPS集，P均＜0.05）。（表4）FAS数据显示，年龄（≥65岁和＜65）、是否吸烟、合并疾病（高胆固醇血症、高血压、糖尿病）以及联合使用药物（硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物、阿司匹林、降糖药物）对2周后、4周后的有效率没有影响，与PPS集结果一致。

表4

单项心绞痛疗效：心绞痛疼痛的疗效，服药2周后显效15例（6.10%），有效12例（4.90%），有效率11.00%，4周后显效43例（17.90%），有效13例（5.40%），有效率23.30%；心绞痛发作次数的疗效，服药2周后显效14例（5.70%），有效55例（22.50%），有效率28.20%，4周后显效46例（19.20%），有效114例（47.70%），有效率66.90%；心绞痛持续时间的疗效，服药2周后显效14例（5.70%），有效55例（27.50%），有效率33.2%，4周后显效44例（18.40%），有效91例（38.10%），有效率56.50%。见表5～表7。

表5 心绞痛疼痛程度

表6 心绞痛发作次数

表7 心绞痛持续时间

2.4.2 心电图：与筛选期相比，服药4周后，心电图的改善结果为显效14例（10.14%），有效23例（16.67%），有效率（26.81%）。见表8。

表8 4周末心电图

2.4.3 硝酸甘油的停减情况：服用研究药物2周后，硝酸甘油停药6例（2.44%），减药5例（2.03%），停减率31.43%；4周后，停药13例，减药8例，停减率61.76%。见表9。

表9 硝酸甘油停减情况

表10 生活质量问卷得分情况（SS）

2.5 不良反应：在研究及随访期间，共发生不良事件13例（5.14%），其中，与药物可能有关4例（1.58%），皆为胃部不适。研究治疗结束后，所有不良事件均恢复正常。

2.6 生活质量评估：生活质量总积分、躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度6方面，治疗前和治疗4周后均有统计学差异（P均＜0.001）见表10）。

2.7 研究终点的随访情况：研究治疗结束后，继续对受试者进行终点事件随访。252例受试者完了180天随访，其中，进行介入治疗的1例（0.40%），再次住院治疗的41例（16.27%），未随访到死亡、急性心梗等其他情况发生。

3 讨 论

心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌急剧暂时缺血、缺氧引起的综合征，表现为心前区疼痛、胸闷[7-8]。尽早恢复冠状动脉血供，疏通微循环，改善心肌缺血、缺氧状态是治疗冠心病心绞痛的关键。心绞痛中医中为“胸痹、胸痛”[9-10]，主要病机为心血瘀阻，治疗原则为活血化瘀、行气止痛。理气活血滴丸的主要作用是为温阳宽胸，理气活血，已经完成的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果表明[11]其在改善心绞痛、心电图症状，减少硝酸甘油使用方面疗效显著，与复方丹参滴丸相当。本研究结果表明，理气活血滴丸心绞痛疗效方面，服药2、4周后：症状的总有效率分别为18.70%、50.84%；疼痛有效率分别为11.00%、23.30%；发作次数有效率分别为28.20%、66.90%；心绞痛持续时间疗效有效率分别为33.2%、56.50%；服药4周后心电图疗效26.81%，硝酸甘油停减率61.76%。服药4周后的各项疗效指标均优于服药2周后和治疗前，说明理气活血滴丸疗效与服药的疗程长短有关，疗程越长，疗效越好，该疗效趋势与既往Ⅱ、Ⅲ期结果一致。提示在临床使用过程中，可以让患者长期服用，以便维持和巩固治疗效果。本研究在合并有慢性稳定性心绞痛基础治疗的基础上，共发生了13例不良事件，其中4例可能与研究药物相关。总体不良事件发生率低，提示理气安全、耐受性好。发生了4例与研究药物相关的不良事件，均为胃部不适。提示理气存在一定胃肠刺激作用，使用时应注意提前预防，有胃肠疾病的患者更应注意。

综上所述，理气活血滴丸治疗稳定性心绞痛疗效确切、安全性耐受性好，与基础治疗用药具有一定的协同作用，同时可以提高患者的生活质量，是冠心病慢性稳定性心绞痛的较优选择之一。