Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌1例及文献复习

冯明亮,高宝山,周洪澜

(吉林大学第一医院 泌尿外二科,吉林 长春130021)

Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌是一种罕见的肾脏恶性肿瘤,多发生于儿童,仅占成人期肾癌的1.6%-4%,2016年WHO第4版肾脏肿瘤分类标准将Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌归入MiT家族易位性癌,这一名称是因其都含有染色体Xp11.2易位,进而形成TFE3融合基因,从而导致TFE3蛋白的过表达。我院于2018年12月收治了 Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌1例,现结合文献复习报告如下。

1 临床资料

男患,38岁,因“检查发现左肾肿物25天”收入我院泌尿外科。病程中无发热,无尿频、尿急及尿不尽感,无肉眼血尿,无尿液混浊,近3月体重下降3 Kg。查体未见专科阳性体征。辅助检查：肾脏CT平扫：左肾下极大小约2.1 cm×1.8 cm略高密度结节影,边界清晰,CT值50HU。磁共振双肾平扫+三期增强：左肾见圆形异常信号,大小2.4 cm×1.8 cm,边界清晰,增强扫描病灶轻度强化，见图1。

(A)平扫,(B)动脉期,(C)静脉期,(D)分泌期

手术采取后腹腔镜下左肾部分切除术。术中用超声刀切开肾周筋膜,在肾周间隙层面向左肾下极游离至左肾下极内侧,沿该间隙向两侧游离左侧肾脏的腹侧面及背侧面,使左侧肾脏中下极完全游离,左肾中部可见一个略突出于肾实质表面的肿物,肿物直径约2.0 cm,突出于肾实质表面高度1.0 cm,用剪刀切断肿瘤周围肾实质的血管,将包含有正常肾实质的肿瘤自肾实质内完整切除,同时将肿瘤表面的肾周脂肪囊一并切除。

左肾MiT家族异位性肾细胞癌XP-11.2/TFE3相关性肾细胞癌,WHO/ISUP核分级3级,肿瘤体积2.2 cm×2.0 cm×0.5 cm(图2A),切面灰白及淡褐色、实性、质软,局限于肾被膜内,脉管及神经未见肿瘤浸润,周围切缘未见肿瘤浸润,肿瘤呈典型的实性巢状或管型结构(图2B),细胞透明或嗜酸性胞质丰富(图2C)。pTNM：T1a(AJCC 2017 8th)；免疫组化：TFE3(+)(图2D),Vimenti(+)(图2E),CD10(+)(图2F),CK-pan(散在+)(图2G),CK7(-),P504S(+)(图2H),PAX-8(+)(图2I),碳酸酐酶IX(-)。患者术后随访3个月复查肾脏CT平扫未见肿瘤复发及转移。

2 讨论

Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌的分子学发病特点为基因组具有Xp11.2位点的易位,从而使TFE3融合基因形成,导致TFE3蛋白的过表达。

Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌可发生于各年龄阶段,总体发病率较低,主要以儿童为主,仅占成人期肾癌的1.6%-4%。因成人肾癌并未将细胞遗传学列为常规检查,所以Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌在成人中的实际发病率可能比理论水平高[1]。

Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌常见临床表现包括间歇性全程、无痛肉眼血尿、腰部钝痛和腹部包块,血尿都在肿瘤侵犯肾盂以后出现,已不是肾癌早期症状；腹痛可能因肿瘤生长牵拉肾被膜所致；肾位置深在,肿瘤必须在相当大体积时方可被发现,表面光滑、质硬、无明显压痛,肿物随呼吸活动,如肿物比较固定,可能已侵犯临近器官和腰肌。当出现典型肾癌三联征时,约60%的患者至少已达T3期。肾外症状同样少见,近半数患者是体检发现的,如本例患者。Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌影像学表现无特异性,CT平扫+三期增强有助于和其他疾病作鉴别,CT影像：瘤内出血常见,肿瘤边缘可见弧形钙化,增强扫描表现为中度持续强化。强化方式有助于鉴别Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌与其他常见亚型肾癌[2]。

MiT家族易位性癌包括两类肿瘤,分别与两个转录因子(TFE3和TFEB)出现融合基因相关,Xp11.2易位造成TFE3基因融合,t(6；11)造成MALAT1-TFEB融合。t(6；11)肾癌较Xp11.21TFE3相关性肾细胞癌少见。大体不具有特征性。镜下：Xp11.21TFE3相关性肾细胞癌表现为由透明细胞形成的乳头,伴有散在砂粒体沉着,而t(6；11)肾癌表现为大小细胞组成的肾细胞巢,其内可见基底膜样物质沉着。免疫组化表现为：上皮标记物表达下降,如CK、EMA；表达PAX8及其他肾小管标记物；t(6；11)肾癌恒定表达黑色素标记物,如HMB45、Melan A以及Cathepsin K、TFEB；而Xp11.21 TFE3相关性肾细胞癌部分表达黑色素标记物及TFE3。

该病诊断主要依据病理检查,Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌免疫组化提示：TFE3 细胞核呈强阳性表达,其敏感性高达 97.5%,特异性为 99.6%[3]。以往免疫组化检查因其高敏感性和特异性一直作为诊断的金标准[3],而Klatte等[4]回顾性分析了848 例肾细胞癌患者,免疫组化TFE3(+)17例,最终经染色体荧 光原位杂交(FISH)及RT-PCR等遗传学分析诊断为Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌者仅 2例。KIM等[5]首先报道利用染色体荧光原位杂交发现肿瘤组织中TFE3基因重排从而诊断Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌。该方法诊断快速,且灵敏度较高,特异性较强,可作为现今Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌诊断的金标准。

①乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤：与Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌鉴别难度较大,本病血管丰富,容易发生自发性肿瘤内出血,一般为良性病变,没有侵袭和转移,偶见脂肪侵入下腔静脉。②肾透明细胞癌：在肾癌中占绝大多数,为富血供肿瘤,增强扫描动静脉期呈中高度强化,肾实质期肿瘤密度低于肾实质,强化方式多为较典型的“快进快出”,肿瘤内坏死、出血常见。而Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌增强后无“快进快出”的强化特征,且强化幅度明显小于肾透明细胞癌,徐晓晨等[6]报道12例Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌增强扫描的CT值平均提高约31.75 Hu,而对照组12例透明细胞癌增强扫描的CT值平均提高约88.3 Hu,Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌强化幅度明显弱于透明细胞癌。此外透明细胞癌免疫组化不表达 TFE3。③乳头状肾细胞癌：为乏血供肿瘤,毛细血管和静脉极少受肿瘤侵袭,绝大部分为Ⅰ、Ⅱ期肿瘤,生长缓慢,预后较好。Hiroki等[7]报道此种肿瘤与Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌病理和影像学表现相似,但乳头状肾癌CT平扫密度大多比较均匀,而Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌CT平扫密度多不均匀,多见斑片状高密度影,可能与肿瘤出血、坏死、钙化、囊性变有关。

Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌的治疗以手术为主,尚无统一标准,手术多参照肾透明细胞癌的处理办法,化疗、免疫治疗等辅助治疗效果不明显。临床很多证据表明,多数患者对干扰素和白细胞介素-2等免疫治疗无效[1]。若出现淋巴结或远处转移,多推荐以舒尼替尼和索拉非尼为代表的靶向治疗[8],但文献报道的疗效差异较大。手术治疗前通过影像学检查确定临床分期,结合患者病情选择手术方式,术后依据病理分期选择术后治疗及随诊方案。Xp11.2/TFE3相关性肾细胞癌已被证实过度表达MET受体酪氨酸激酶基因,因此选择性MET酪氨酸激酶抑制剂很可能成为该肿瘤的一个新的治疗靶点[9]。有研究发现,儿童发病呈惰性经过,侵袭性较成年患者弱[10]。本例患者pTNM分期为T1a,根治性肾切除术后患者仅残留一侧肾脏,可能会导致肾功能下降,增加慢性肾功能不全的风险,而慢性肾功能不全会提高患者发生心血管事件的几率,增加总体死亡率,对于局限性肾癌患者,如技术上可行,临床分期为T1a的肾癌患者,推荐行保留肾单位手术。本例患者即行后腹腔镜左肾部分切除术,术后患者病情平稳,术后第5日出院,但该病有复发风险,需定期随访。