老年与非老年直肠黏液腺癌患者对不同放疗策略的受益可能不同：一项基于SEER数据库的回顾性研究

刘恒昌 李春香 魏然 刘正 陈海鹏 关旭 赵志勋 姜争 王锡山

直肠黏液腺癌（mucinous rectal adenocarcinoma）是一种特殊类型的腺癌［1］，约占直肠癌的5%～15%［2-3］，预后较差［4］。以往的研究认为，直肠黏液腺癌对于新辅助治疗和术后辅助放化疗的疗效均较差［5-7］。目前国内、外对于直肠黏液腺癌的治疗，仍按照普通型直肠腺癌进行，即在手术的基础上，辅以新辅助放疗或术后辅助放疗。但哪种治疗方案更能使直肠黏液腺癌患者受益，不同群体患者对于不同的放疗时机的受益情况如何，国内外尚无相关研究报道。本研究拟通过应用美国国家癌症研究所的监测、流行病学和结果数据库（SEER），分析老年（≥60岁）和非老年（＜60岁）直肠黏液腺癌患者，对于新辅助放疗联合手术、单纯手术和术后辅助放疗的受益情况，并分析影响直肠黏液腺癌预后的因素，为临床针对不同年龄患者制定个性化治疗方案提供依据。

资料与方法

一、资料来源

应用SEER*Stat软件（Version 8.3.6）收集2000年至2016年的直肠黏液腺癌（ICD-O-3编码为8480/3）患者，共3 997例。纳入标准：（1）诊断方法为病理诊断；（2）年龄≥18岁；（3）放疗方法为“Radiation prior to surgery”、“Radiation after surgery” 和“No radiation and/or cancer-directed surgery”。排除标准：（1）分期为 Blank（s）；（2）多原发癌；（3）随访时间为0。

二、收集指标

应用SEER*Stat软件，收集患者以下信息：（1）患者基本资料（性别、确诊时年龄、确诊时的年份、人种、婚姻状态）；（2）肿瘤基本资料（肿瘤部位，组织学分级，对应年份的AJCC分期，是否存在骨、脑、肝、肺转移）；（3）治疗资料（放疗方法、是否化疗）；（4）随访资料（生存时间、随访结果、死亡原因）。其中病理分期，2010～2016年诊断的患者采用第七版AJCC分期，2004年～2009年诊断的患者采用第六版AJCC分期，2000年～2003年诊断的患者采用第三版AJCC分期。

三、统计学方法

应用SPSS 25.0软件对所有资料进行整理、分析。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，应用Log-rank法比较生存率。使用倾向得分匹配对不同治疗方法间进行1:1匹配，预测变量为确诊时年份、婚姻状态、年龄、人种、性别、分期，匹配容差0.001，抽样方法为不放回抽样。应用Cox比例风险模型分析影响直肠黏液腺癌患者预后的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。在计算肿瘤特异性生存时，将SEER cause-specific death classification字段中“Dead（missing/unknown COD）”和“N/A not first tumor”的患者剔除，再做倾向得分匹配及生存分析。

结 果

一、研究纳入患者的基线资料

本研究共纳入3 997例患者，其中男性2 431例（60.8%），女性1 566例（39.2%）。根据治疗方式分为新辅助放疗组（1 775例，44.4%），术后放疗组（789例，19.7%），单纯手术组（1 433组，35.9%）。各组随访时间最短均为1个月，最长均为203个月；中位随访时间：新辅助放疗组81个月；术后放疗组62个月，单纯手术组48个月。三组患者在年龄、人种、确诊时年份和TNM分期间的差异均有统计学意义（χ2=184.582，22.628，119.961，442.621；P＜0.001），而在性别构成上差异无统计学意义（χ2=4.597，P＞0.05）。见表1。

表1 所有纳入研究的三组患者基线资料比较［例（%）］

二、三种治疗方案的疗效比较

比较三种治疗方案的总生存率，差异有统计学意义，新辅助放疗组总生存率显著高于术后放疗组（χ2=13.117，P＜0.001），术后放疗组总体生存率显著高于单纯手术组（χ2=22.541，P＜0.001）。但三种治疗方案的肿瘤特异性生存，仅新辅助放疗高于术后放疗（χ2=4.023，P=0.045），单纯手术与另外两种治疗方法的肿瘤特异性生存差异无统计学意义（χ2=2.489，0.336；P＞0.05），见图1。在根据年龄对各种治疗方案进行分层分析，发现非老年患者预后显著优于老年患者；老年患者的总生存率，三种治疗方案间差异有统计学意义，新辅助放疗总生存率最高，其次为术后放疗，最后为单纯手术组；而非老年患者组，新辅助放疗分别与单纯手术和术后放疗比较，均无统计学意义（χ2=0.409，3.185；P＞0.05），但单纯手术的总体生存率显著高于术后放疗（χ2=24.483，P＜0.001）。以年龄分层后，老年组和非老年组，三种治疗方法的肿瘤特异性生存均无统计学意义（老年组分别χ2=1.872、3.474，非老年组分别χ2=1.705、0.558；P＞0.05），见图2。

图1 三种治疗方案的疗效比较。1A：三种治疗方案的总体生存率；1B：三种治疗方案的肿瘤特异性生存率

三、倾向得分匹配后不同年龄患者不同放疗时机的总体生存率比较

图2 年龄分层后三种治疗方案的生存率。2A：总体生存率；2B：肿瘤特异性生存率

将老年组新辅助放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配523例，新辅助放疗的总体生存率显著高于单纯手术，差异有统计学意义（χ2=4.874，P=0.027）；将老年术后放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配422例，两种治疗方案的总体生存率差异无统计学意义（χ2=0.242，P=0.623）；将非老年组新辅助放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配267例，两种治疗方案的总体生存率差异无统计学意义（χ2=0.007，P=0.931）；将非老年术后放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配183例，单纯手术的总体生存率显著高于术后放疗，差异有统计学意义（χ2=5.530，P=0.019）。见图3。

四、倾向得分匹配后不同年龄患者不同放疗时机的肿瘤特异性生存率比较

将老年组新辅助放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配284例，两种治疗方案的肿瘤特异性生存率差异无统计学意义（χ2=0.090，P=0.764）；将老年术后放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配300例，两种治疗方案的肿瘤特异性生存率差异无统计学意义（χ2=0.433，P=0.511）；将非老年组新辅助放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配200例，两种治疗方案的肿瘤特异性生存率差异无统计学意义（χ2=1.913，P=0.167）；将非老年术后放疗和单纯手术做倾向得分匹配，共匹配226例，单纯手术的肿瘤特异性生存率显著高于术后放疗，差异有统计学意义（χ2=4.825，P=0.028）。见图4。

图3 倾向得分匹配处理后不同年龄患者不同放疗时机的总体生存率。3A：老年组新辅助放疗和单纯手术比较；3B：老年术后放疗和单纯手术比较；3C：非老年组新辅助放疗和单纯手术比较；3D：非老年术后放疗和单纯手术比较

五、影响直肠黏液腺癌预后的COX多因素回归分析

影响直肠黏液腺癌总生存率的COX多因素回归分析结果显示，高龄（≥60岁）、男性、未化疗和高TNM分期均提高了死亡风险，是直肠黏液腺癌患者预后较差的影响因素；影响直肠黏液腺癌肿瘤特异性生存率的COX多因素回归分析结果显示，高龄（≥60岁）、未化疗和高TNM分期均提高了肿瘤特异性死亡风险，是直肠黏液腺癌患者预后较差的影响因素。见表2。

讨 论

直肠癌由于其特殊的解剖部位，使其可以在手术前后辅以放疗，以期达到缩小肿瘤体积、使肿瘤降期、提高局部控制率等目的［8］。直肠黏液腺癌是一种特殊类型的癌，其微卫星不稳定程度较高，多项单中心研究结果显示直肠黏液腺癌患者预后较差，且对新辅助放化疗的反应不佳［4，9-10］。随着精准医学概念的推广和被广泛认同，治疗方案逐渐向个体化发展，但目前无论是NCCN指南还是国内的诊疗指南，针对直肠黏液腺癌的治疗方案，仍按照普通直肠腺癌进行［11］。但直肠黏液腺癌患者是否能从放疗中受益，如是，哪部分患者可以受益，相关研究较少。

图4 倾向得分匹配处理后不同年龄患者不同放疗时机的肿瘤特异性生存率。4A：老年组新辅助放疗和单纯手术比较；4B：老年术后放疗和单纯手术比较；4C：非老年组新辅助放疗和单纯手术比较；4D：非老年术后放疗和单纯手术比较

本研究从SEER数据库中提取2000～2016年3 997例直肠黏液腺癌患者，通过较大样本量来观察不同的放疗时机、不同的治疗策略对直肠黏液腺癌患者预后的影响。本研究结果提示，三种治疗策略中，新辅助放疗患者的总生存率最高，单纯手术组最低，且三组间的总生存率差异均有统计学意义；在肿瘤特异性生存方面，新辅助放疗的肿瘤特异性生存率显著高于术后放疗，略高于单纯手术组。但从三组患者的基线资料比较可以发现，三组患者的基线资料并不一致，单纯手术组的老年患者占比超过75%。这对总生存的影响很大，因为老年人往往伴随着共患疾病，这会使总生存率降低［12］。而在计算肿瘤特异性生存时，单纯手术组与另外两组的差异不大，这可能与单纯手术组Ⅰ期患者占比较大有关。故我们对各组患者进行了倾向得分匹配，使得各组患者在基线资料上保持一致。在校正后，老年患者新辅助放疗的总生存显著高于单纯手术治疗（P=0.027），非老年患者单纯手术的总生存率显著高于术后辅助放疗（P=0.019），而与新辅助放疗差异无统计学意义。这提示60岁以上的老年患者可能从新辅助放疗中受益。孙艳武等［13］的研究结果认为，新辅助放疗联合手术治疗可以提高直肠黏液腺癌的总体生存率，使其获得与普通型直肠腺癌患者相当的总生存时间，但该研究并未对患者进行年龄的划分。而结合本研究结果，可以认为，老年患者从新辅助放疗中可能会获益，且有研究认为老年人对于放疗的短期和长期的耐受性均较好［14］。但对于60岁以下的非老年患者，并不能从新辅助放疗中受益，至于术后放疗，其总生存率甚至要远低于单纯手术，故对于这部分患者，尤其是那些不接受新辅助放疗，或放疗过程中出现无法忍耐的并发症的老年患者，可能单纯手术也不失为一种好的选择。

肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）较总体生存率，可以更好地反应治疗方案对于肿瘤的控制效果。本研究发现，接受单纯手术治疗的老年直肠黏液腺癌患者，其CSS与新辅助放疗和术后放疗差异无统计学意义，从Kaplan-Meier曲线上可以看出，接受单纯手术的患者，其CSS略高于接受放疗治疗的患者。而非老年患者，单纯手术的CSS要显著高于术后放疗（P=0.028）；并且高于新辅助放疗，但差异无统计学意义。这与以往的研究结果不一致［15-16］。但以往的研究并未对患者依照年龄进行分层，且多为单中心研究，各个中心的放疗方案不一致，在纳入患者时，其纳入和排除标准也不尽相同，故无法进行横向比较。我们猜测，造成这种情况的原因，可能与非老年患者黏液腺癌恶性程度更高有关，其分子特征可能与老年患者有差异，但目前尚无相关研究报道。

本研究的不足之处在于，SEER数据库并未对放疗方案、化疗方案进行详细的归类，这可能会对计算生存率产生影响；没有纳入肿瘤标志物和肿瘤分子特征，老年患者和非老年患者的肿瘤恶性程度可能不同；未对肿瘤复发后的治疗进行统计，可能会对计算生存率产生影响；所纳入患者白人居多，对放疗的反应也可能与黄种人存在差异。

表2 影响直肠黏液腺癌预后的COX多因素回归分析

综上，对于黏液腺癌患者，不同年龄段患者应采取不同的治疗策略。对于60岁以上的老年人，建议采用新辅助放疗，对于60岁以下的患者，单纯手术可能是更好的选择。