雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床观察

马玉洁 陈冬娜 梁向伟 孙永琨

结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，2015年中国肿瘤登记数据显示肿瘤发病率中结直肠癌仅次于肺癌和胃癌，位居第3位［1］。近年来随着人们生活方式及饮食习惯的改变，发病率明显增加，不仅影响到患者的机体健康，还严重降低了日常生活质量［2］。在临床上，药物治疗是晚期结直肠癌的主要治疗方法之一，其中奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物是一线治疗结直肠癌的常用药物［3-4］。但随着病情的发展，大多数患者需行二线及以上方案治疗［5-6］。伊立替康是临床常用的二线治疗药物，雷替曲塞是20世纪90年代英国研发上市的一种特异性胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂，属于细胞毒类抗肿瘤药物，与5-FU的结合位点不同，二者不会产生交叉耐药，并且具有更强的细胞毒作用。雷替曲塞对晚期结直肠癌的疗效也已被证实。多项临床试验研究结果均表明，雷替曲塞与5-FU相比较，在治疗结直肠癌方面近期疗效相当［7-9］。本研究分析了雷替曲塞联合伊立替康二线及以上治疗的34例晚期结直肠癌的临床资料，探讨其近期疗效及相关不良反应，以供临床参考。

资料与方法

一、病例资料

收集2015年1月至2018年12月中国医学科学院肿瘤医院内科接受雷替曲塞联合伊立替康方案化疗的患者34例。其中男性23例，女性11例，年龄39～70岁，中位年龄58岁，65岁（含）以下者26例，65岁以上者8例。

二、纳入与排除标准

纳入标准：（1）经组织病理学检查确诊为结直肠癌；（2）既往接受氟尿嘧啶类治疗失败的患者；（3）影像学检查证实有1个及以上的可测量病灶；（4）ECOG评分0～2分；（5）血常规、肝肾功能及心电图基本正常；（6）预计生存期超过3个月。

排除标准：（1）合并其他类型的肿瘤患者；（2）既往治疗选用雷替曲塞方案的患者；（3）合并有基础疾病，不适宜全身化疗。

三、治疗方法

所有患者均采用雷替曲塞联合伊立替康作为二线及以上方案治疗，雷替曲塞2 mg/m2d1静脉滴注15 min；伊立替康150 mg/m2d1静脉滴注90 min，每2周一次。患者可同时使用靶向药物，西妥昔单抗或贝伐珠单抗。

四、疗效评价

疗效的客观评定标准按照实体瘤RECIST 1.1版进行评定［10］，每3周期进行影像学评价，同时进行结肠系统肿瘤标志物检查。评价指标包括完全缓解（complete remission，CR），全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解（partial remission，PR），缩小至少30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD），病灶有缩小但未达PR或增加未达PD；病变进展（progressive disease，PD），增加超过20%，或出现新病灶；客观有效率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）；疾病无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为从首次给药至有效客观证据证实的疾病进展的时间。总生存时间（overall survival，OS）定义为从首次给药开始至死亡或末次随访的时间。

五、安全性评价

通过观测治疗相关不良反应事件发生的频率及实验室指标监测来评估。不良反应的严重程度根据NCI-CTCAE 4.0 分级［11］。

六、统计学方法

使用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料采用均数±标准差进行统计描述，行t检验，并使用Kaplan-Meier法分析存活率。可信区间采用95%的可信度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者基线特征

纳入34例经组织学或细胞学证实的晚期结直肠癌患者的病例资料。病理均为腺癌。患者中位年龄58（39～70）岁，其中男性23例，女性11例。ECOG 0～1分患者比例为91.2%。肿瘤发生部位直肠最为多见，共16例，占47.1%。30例（88.2%）患者曾接受手术治疗。将此方案作为二线治疗的患者共23例，占67.6%，三线患者共11例，占32.4%。基线特征如表1所示。

二、有效性分析

34例患者均可评价疗效：PR为6例（17.6%）；SD为25例（73.6%），其中缩小的SD（SDa）为12例、增大的SD （SDb）为7例；PD为3例（8.8%）；ORR为17.6%，DCR为91.2%。23例患者接受二线治疗，ORR为21.7%（5/23），DCR为91.3%（21/23）；11例患者接受三线治疗，ORR为9.1%（1/11），DCR为90.9%（10/11），见表1。所有34例患者治疗追踪至疾病进展，进行PFS生存分析，mPFS 为 180天（95%CI：157.2～202.8），见图1。截至2020年2月27日末次随访，所有患者中13例死亡，3例失访，18例仍存活，未观察到mOS，平均OS为（389.0±51.1）天。34例患者中，接受二线治疗患者的中位PFS为193天，平均为OS为（412.0±61.5）天。接受三线治疗患者的mPFS为150天，mOS为311天。24例合并靶向药物治疗的患者ORR为20.8%（5/24），DCR为95.8%（23/24），mPFS为190天，平均OS为（554±44.9）天。非合并靶向药物治疗的患者ORR为10%（1/10），DCR为80%（8/10），mPFS为163天，mOS为391天。其中二线合并靶向药物治疗的共17例，ORR为23.5%（5/17），DCR为94.1%（16/17），mPFS为195天，平均OS为（573±48.7）天。三线合并靶向药物治疗的共7例，ORR为14.3%（1/7），DCR为100%（7/7），mPFS为150天，mOS为398天。统计分析肿瘤标志物CEA与CA19-9治疗前后的差异，结果显示治疗后CEA与CA19-9水平均有所降低，其中CA19-9治疗前后平均水平分别为（169.8±48.0）U/mL和（143.8±57.7）U/mL（t=0.700，P=0.655）。CEA治疗前平均水平为（255.0±40.6）ng/mL，治疗后为（104.2±32.4）ng/mL，下降趋势经比较差异具有统计学意义（t=1.759，P=0.001）。

表1 患者基线特征［例（%）］

表1 临床疗效分析

图1 无进展生存曲线

三、安全性分析

雷替曲塞联合伊立替康方案化疗观察到的常见不良反应包括恶心呕吐、腹泻、白细胞及中性粒细胞减少、血红蛋白降低和转氨酶升高等，多为I～II级且均可逆。仅4例患者出现III级不良反应，其中1例为中性粒细胞减少，1例白细胞及中性粒细胞减少，1例转氨酶升高，经对症治疗后均缓解，无Ⅳ级不良反应发生，未出现药物相关性死亡病例，见表3。34例患者中有3例在既往接受氟尿嘧啶方案治疗期间出现室性早搏等心电图异常，换用雷替曲塞方案后未出现心电图异常相关心脏毒性表现。

表3 不良反应［例（%）］

讨 论

在靶向、免疫治疗如火如荼发展的时代背景下，化疗仍是晚期结直肠癌治疗中不可或缺的重要治疗方式之一。随着精准医学时代的到来，化疗联合靶向治疗作为晚期结直肠癌治疗方案，已被证实能够较好地延长患者生存，但临床需要考虑平衡治疗疗效与安全性。本研究旨在观察雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性，探寻临床上更安全有效的联合治疗方案。Aschele等［12］的一项体外实验研究提示，在人结肠癌细胞中，雷替曲塞与伊立替康在细胞毒作用方面显示出协同效应，且两者的不良反应谱无明显重叠。

本研究所有患者均顺利完成化疗，ORR为17.6%，DCR为91.2%，中位PFS为180天，平均OS（389±51.1）天。同时，治疗后肿瘤标志物CEA指标明显下降。所有患者中二线患者23例，一线接受含奥沙利铂方案，ORR为21.7%。接受三线治疗的患者11例，一线接受含奥沙利铂方案，二线接受含伊立替康方案，化疗失败3个月后再次治疗，ORR为9.1%。全部患者中接受二线治疗患者的中位PFS为193天，平均OS（412±61.5）天。接受三线治疗患者的mPFS为150天，mOS为311天。同时，本研究结果表明，雷替曲塞联合伊立替康合并靶向药物治疗的疗效要优于非合并靶向用药的患者，并可以显著延长总生存期。其中二线合并靶向药物治疗的ORR为23.5%，平均OS为（573±48.7）天，提示雷替曲塞联合伊立替康合并靶向药物在二线治疗中可以为患者带来更好的生存获益。此外本研究还观察到：11例三线患者中，既往二线接受含伊立替康方案DCR为67.9%，三线换用雷替曲塞联合伊立替康，疗效仍可以达到PR 或SD，DCR为90.9%，说明雷替曲塞联合伊立替康可以使部分三线患者继续获益。既往两项II期单臂临床研究，共纳入75例晚期结直肠癌患者，接受伊立替康联合雷替曲塞二线方案治疗，结果显示ORR在13%～15.4%之间，中位疾病进展时间（mTTP）为4.3～4.6个月［13-14］。与既往国外研究相比，本研究结果疗效确切，延缓疾病进展，有延长生存期的趋势。安全性方面主要不良反应为I～II级的消化道反应、骨髓抑制及肝酶异常等，可控可逆转，无Ⅳ级不良反应或化疗相关死亡事件发生，耐受性更好。

对于晚期结直肠癌患者，基于氟尿嘧啶和伊立替康的双药联合化疗方案（简称FOLFIRI）是目前国际指南推荐的标准化疗方案之一。该方案伊立替康采用180 mg/m2，输液时间长达46小时，并且治疗前患者需接受中心静脉插管的手术，应用极为不便，且胃肠道毒性较重［15］。与FOLFIRI方案相比，雷替曲塞联合伊立替康方案输液时间更短，且治疗前无需进行插管手术，应用更为方便。AXEPT研究中使用改良的XELIRI方案（卡培他滨用量下调至800 mg/m2bid，伊立替康用量下调至200 mg/m2，每三周用药一次）对比FOLFIRI方案。结果显示，接受改良的XELIRI方案的患者，mPFS为8.2个月，平均生存期达到17个月，ORR为24.2%。改良的XELIRI方案主要的III～IV级不良反应包括白细胞减少（17%）、恶心呕吐（6%）和腹泻（7%）。适当降低伊立替康的剂量可能在维持疗效的同时带来毒性的减低。本研究伊立替康剂量定为150 mg/m2、雷替曲塞说明书剂量3 mg/m2，根据剂量强度调整为2 mg/m2两周一次，结果显示疗效可，不良反应有所下降。对比XELIRI及FOIFLIRI联合或不联合靶向方案，二线治疗疗效相似，安全性方面尤其是血液毒性和腹泻发生率均降低［16］。

在过去的几十年中，肿瘤与心脏病同时发病的患者数量日益增加。Polk等［17］在Meta分析中指出采用5-FU和卡培他滨治疗者的心脏毒性发生率分别为0%～20%和3%～35%。在中国患者的相关研究报道中，5-FU和卡培他滨的心脏毒性发生率分别为25%和33.8%，主要临床表现为心律失常和缺血性改变［18］。雷替曲塞为喹唑啉叶酸盐类似物，属于抗代谢类抗肿瘤药物。相较于氟尿嘧啶，雷替曲塞主要通过与TS酶叶酸结合，不依赖DPD酶代谢，且雷替曲塞半衰期更长可减少持续用药时间及用药剂量。更为重要的是，ARCTIC试验显示，对于氟尿嘧啶方案引起的心脏毒性患者，改换雷替曲塞方案显著降低其心脏毒性事件的发生率［19］。ESMO指南和NICE指南均推荐其作为因心脏风险不适合氟尿嘧啶类药物治疗患者的标准替代。

综上所述，本研究经雷替曲塞联合伊立替康方案治疗二线及以上的晚期结直肠癌患者，疗效确切，延缓疾病进展，增加患者生存获益，且安全性良好，是二线治疗晚期结直肠癌的优选方案，值得临床探索和推广应用。但同时由于回顾性研究和样本量的限制，可能造成偏倚，期待将来大样本量前瞻性研究数据来进一步证实。