下肢深静脉血栓患者凝血酶Ⅲ的测定及意义

孔杰 赵伯翔 公茂峰 陆照璇 周阳逸 陈亮 苏浩波 楼文胜 陈国平 顾建平 何旭

下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）是第三常见的高风险血管性疾病，仅次于冠心病及卒中，其年发病率约为1/1 000[1]。当前，深静脉血栓的主要推荐治疗方法是抗凝治疗[2]。而无论是肝素还是低分子肝素的抗凝效果，都是通过增强抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin III，ATⅢ）发挥作用。ATⅢ主要通过抑制丝氨酸蛋白酶发挥其抗凝作用，其缺乏不仅会影响肝素的抗凝效果，也是血栓性疾病的危险因素[3]。因此研究下肢深静脉血栓患者的ATⅢ活性，对制定抗凝方案有重要意义。现分析我院自2017年1月至2018年12月收治的急性下肢深静脉血栓形成及非血栓性疾病患者共464例的临床资 料及各组的ATⅢ活性，探讨其临床意义。

资料与方法

一、临床资料

自2017年1月至2018年12月我院共收治下肢深静脉血栓形成患者252例、非血栓性疾病患者212例。总病例数464例，其中男性257例，女性207例；年龄（63.28±15.98）岁。下肢DVT的诊断标准参照中国医师协会介入医师分会的《下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识（第2版）》[4]：血浆D二聚体大于500 μg/L及超声、造影或CTV影像检查发现血栓征象。非血栓疾病组包括：动脉硬化闭塞症151例，静脉曲张31例，脑或腹主动脉瘤30例。

二、方法

ATⅢ的测量采用放射免疫分析试剂盒，取经EDTA-Na抗凝的静脉血4 mL，离心分离血浆，置于-20℃冰箱统一测量或直接测量，严格按照试剂盒说明操作。

回顾性分析464例患者的临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、诊断，并予入院时抽静脉血测量ATⅢ，探讨各组的ATⅢ差异。根据诊断分为深静脉血栓组及非血栓组。应用R 3.6.1及SPSS 22.0软件分析各相关因素，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，P＜0.05计为有统计学意义。

结 果

非血栓组及深静脉血栓组的年龄（岁）分别为68.18±12.39、59.15±17.45，t=6.50，P＜0.001（图1）；性别（女/总数）分别为37%、51%，卡方检验示χ2=9.66，P=0.002（图2）。糖尿病患病率分别为28%、9%，χ2=30.31，P＜0.001（图3）；高血压患病率分别为63%、30%，χ2=50.97，P＜0.001（图4）。

非血栓组及深静脉血栓组的ATⅢ活性（IU/dL）分别为85.16±15.58、87.92±19.09，t=-1.71，P=0.087（图5），差异无统计学意义。

图1 非血栓组和深静脉血栓组相比，非血栓组年龄更高且差异有统计学意义

图4 非血栓组和深静脉血栓组相比，非血栓组高血压比例更高且差异有统计学意义

讨 论

ATⅢ是一种分子量为58 kDa的丝氨酸蛋白酶抑制剂，是重要的调节凝血的糖蛋白，其主要作用是抑制激活的凝血酶Ⅱa和Ⅹa[5]。ATⅢ通与丝氨酸蛋白酶凝血因子1∶1不可逆结合，抑制凝血因子活性[6]。肝素可以改变ATⅢ的构象，提高其抗凝效率至少100倍。故ATⅢ缺乏的患者，对肝素的抗凝效果敏感性下降。ATⅢ主要由肝实质细胞合成，且不同于其他诸如蛋白C或蛋白S等天然抗凝血因子，是非维生素K依赖的[5]。据报道，ATⅢ缺乏的患病率约为1/2 000到1/20 000[7]，而对于静脉血栓患者人群，ATⅢ缺乏的患病率可达1/20到1/40[8-9]。对于遗传性ATⅢ缺乏患者，自发性深静脉血栓的年发病率约为1.6%[10]。获得性ATⅢ缺乏的原因很多，包括肝脏疾病或者营养不良导致的ATⅢ合成障碍，肾脏疾病会导致ATⅢ丢失增多以及凝血功能亢进导致的ATⅢ消耗增多[5]，恶性肿瘤也会导致ATⅢ消耗增多[11]。

图5 非血栓组和深静脉血栓组相比，AT3活性的差异无统计学意义

既往文献对于深静脉血栓患者ATⅢ水平变化报道并不一致。大多数文献报道，深静脉血栓患者ATⅢ水平低于正常对照组。有文献报道，深静脉血栓患者相比于正常人群，ATⅢ缺乏的风险比为20[12]。李金泉团队报道了重度肝病及深静脉血栓患者的ATⅢ活性均低于正常人，且差异有统计学意义[13]。也有研究报道腹主动脉瘤和凝血病相关，腹主动脉瘤的直径与血浆凝血酶-抗凝血酶复合物水平有关[14]。同时，Sassa H则报道了血栓组患者的凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物的水平明显高于正常对照组。对于ATⅢ偏低患者，肝素抗凝效果下降。本研究数据显示深静脉血栓组与非血栓性疾病组，ATⅢ水平差异并无统计学意义。这可能和本组研究的对照组为非血栓性疾病患者，而非正常志愿者有关。本研究非血栓疾病组包括：动脉硬化闭塞症、静脉曲张和脑或腹主动脉瘤。其中静脉曲张和ATⅢ的关系鲜有文献报道。张国英报道了动脉硬化性闭塞症患者ATⅢ活性较正常对照组低，并认为这可能由于动脉硬化性闭塞症患者动脉血栓形成风险较高导致的消耗性降低。易晓净报道了ATⅢ的持续性下降和脑动脉瘤致蛛网膜下腔出血患者预后不佳有关。这些研究提示本研究的对照组不能完全反应正常人ATⅢ活性情况。也提示深静脉血栓患者的ATⅢ水平变化仍有待进一步研究。

本研究的局限性包括：（1）本研究为回顾性研究，无法进行随机分组，故各组患者的基线资料并不一致，对结果的解释有一定影响；（2）本组研究的对照组为非血栓性疾病组，但是静脉曲张等非血栓性疾病是否会影响ATⅢ水平尚无文献报道，在今后的研究中我们将尽可能收集更多样本做对照组。