基于可视化的新生儿坏死性小肠结肠炎研究分析

刘雪薇，董荣芝，刘希杰，张晓丽

（1.滨州医学院公共卫生与管理学院，山东 烟台 264003；2.滨州医学院烟台附属医院，山东 烟台 264100；3.滨州医学院附属医院，山东 滨州 256603；4.滨州医学院护理学院，山东 烟台 264003）

坏死性小肠结肠炎（Necrotizing EnteroColitis，NEC）是早产儿和新生儿中最常见的危及生命的胃肠道疾病[1]，它的发病率和死亡率类似于脑膜炎和白血病等其他严重的儿童疾病，并日益被认为是造成小儿神经发育迟缓的主要原因[2]。尽管经过40多年的研究，但NEC的病因仍不清楚[2]，早期症状不典型[3]，通常是非离散性和非特异性的，主要表现为肠壁各层的出血性和坏死性炎症[4]，且目前国际上尚无统一的有效治疗方案[5]。因此关于新生儿NEC的发病机制、诊断、预防和治疗等方面的研究受到了医务人员和科研人员的持续关注。为了准确把握历年来新生儿NEC的研究成果，促进其进一步的临床研究，本文采用信息可视化方法——科学知识图谱，并结合定性分析与计量学分析，对2000—2018年国内外有关新生儿NEC的研究文献进行系统分析。

1 材料与方法

1.1 数据来源与检索策略

在生物医学文献数据库PubMed中进行检索，检索策略为：（Necrotizing Enterocolitis[Title/Abstract]）AND（（newborn[Title/Abstract]）OR（infant[Title/Abstract]）），时间跨度限定为 2000—2018年，没有语言限制，共检索到1 320篇相关文献。

1.2 分析工具与统计方法

采用 CiteSpace（5．3．R4，64 bit）可视化软件为主要分析工具。在CiteSpace生成的知识图谱中，节点表示分析元素，如国家、作者、关键词及共引文献等。CiteSpace作为现在最受欢迎的可视化工具之一，可以根据引文生成共引网络，以揭示特定研究领域的结构[6]，其所绘制的知识图谱既是可视化的知识图形，又是序列化的知识谱系，具有“图”和“谱”的双重性质与特征，可以显示知识单元之间动态、交叉、演化等诸多隐含的复杂关系[7]。目前，知识图谱已被广泛应用于医学[8－9]、经济学[10－11]、管理科学[12]、信息科学与图书馆学[13－14]、教育教学研究[15]等各个学科领域。本研究通过对关键词的共现分析及聚类分析来探讨新生儿NEC的研究热点，通过关键词突变分析及时区视图分析来追踪新生儿NEC的研究趋势。

2 结果

2.1 研究热点分析

2.1.1 关键词计量分析及共现分析 对纳入的1 320篇新生儿NEC文献中的关键词进行词频统计，去除检索主题词及语义重复词等不能提示研究热点的关键词后，出现频率及中心性排名前10的关键词如表1所示。关键词共现图谱显示，节点数N=211、连线数 E=396、密度 Density=0．017 9，模块值（Q 值）=0．795 2，平均轮廓值（S值）=0．709 2。由表1分析结果可知，新生儿NEC研究领域的热点问题有极低的出生体重（82）、死亡率（82）、败血症（75）、益生菌（53）、危险因素（53）、早产儿视网膜病变（53）、生长发育（51）、喂养不耐受（46）、布洛芬（45）、回肠造口术（38）；新生儿重症监护病房（0．74）、死亡率（0．39）、自发性肠穿孔（0．39）、胎头双顶径（0．38）、乳铁蛋白（0．35）、手术（0．34）、低出生体重（0．34）、胎龄（0．30）、PI（0．30）、穿孔（0．29）。以上仅是对高频关键词及高中心性关键词的计量统计，还需进一步研究关键词之间的隐性联系。

2.1.2 关键词聚类分析 通常利用高频关键词的聚类来分析一个研究领域的热点[16]，CiteSpace聚类结果显示，共聚为14个类别。结合高被引文献，通过二次文献法进一步分析，归纳出14个聚类中7个主要聚类，即#2低出生体重、#3Toll样受体4、#4维生素A、#9危险因素、#11机械通气、#12母乳、#13肠扭转，这7个主要聚类所反映的研究内容即为新生儿NEC研究领域的研究热点。其中，聚类#2的关键词主要包括：低出生体重、死亡率、发病率、早产、炎症、支气管发育不良等；聚类#3的关键词主要包括：微生物组、Toll样受体4、抗生素、穿孔、肠、动物模型等；聚类#4的关键词主要包括：新生儿重症监护室、肠道菌群、早产新生儿、感染、并发症、喂养等；聚类#9的关键词主要包括：新生儿、早产儿、早产儿视网膜病变、危险因素、结局、预防等；聚类#11的关键词主要包括：呼吸窘迫综合征、小于胎龄儿、自发性肠穿孔、产前皮质类固醇、磁共振成像等；聚类#12的关键词主要包括：早产儿、母乳、营养、肠外营养、肠内营养等；聚类#13的关键词主要包括：益生菌、双歧杆菌、肠旋转不良、婴儿、肠扭转等。

2.2 研究趋势分析

2.2.1 关键词突变分析 突变强度最高的21个关键词见图1，以“ibuprofen”为例，其爆发率为 4．086 2，时间跨度为 2000—2012年，说明该词在2000到2012年间处于学界关注的重点领域，2012年后渐渐不被关注。所以，那些进入研究中心时间晚且到2018年尚未结束的关键词就代表了本研究领域的研究前沿和趋势，如“breast milk”“nutrition”“infant”“microbiome”时间跨度均为2016—2018年，未来尚有很大的关注度和研究空间。

2.2.2 关键词时区视图分析 为更加直观地显示时间轴上新生儿NEC领域的研究趋势，通过CiteSpace的“Timezone View”功能进行时区视图分析，时区视图由作为时区的垂直条带组成，时区按时间顺序从左到右排列，这样一个研究前沿就指向了它的知识基础[6]。结果显示（见图2）：研究前期即开始批量出现新生儿NEC研究文献时，主要侧重新生儿NEC临床表现及危险因素研究，随着时间的推移，越来越多的危险因素得到证实，相应的预防、治疗措施也不断完善，新生儿NEC的预后或者说短期、长期结局也更加明确。值得注意的是，早在研究初期就出现了“肠道菌群”及“益生菌”等相关研究，但到现在其在临床应用中的有效性和安全性仍存在较大争议。近年来研究发现，肠道微生态失调在新生儿NEC发病中起重要作用，探究肠道微生态改变与新生儿NEC的相关性有助于其早期诊断及严重程度的预测。益生菌在降低早产儿NEC发病率和病死率中的作用也受到了业界广泛关注。

图1 突变强度最高的21个关键词

图2 关键词时序图谱

3 讨论

3.1 危险因素研究

3.1.1 早产与极低出生体重 NEC是早产儿和新生儿最常见的胃肠道疾病[4]，其中早产儿被定义为小于37周妊娠的分娩[17]。NEC的发病率及病死率与早产儿胎龄及出生体重呈负相关[18]，5%～12%的极低出生体重婴儿会患NEC，其中20%～40%的患儿会接受手术，25%～50%的患儿会最终死亡[19]，且极小早产儿的死亡率可达42%[4]，并且因NEC而需要手术的极低出生体重婴儿的总体死亡率近年来并没有下降[20]。

3.1.2 母乳喂养与营养 不同类型的营养可能影响NEC的发病或进展，研究表明，婴儿配方奶粉喂养也是NEC发展的一个危险因素，90%的NEC患儿在出生后的头几天都喝过配方奶[4]。早产儿由于胃肠和免疫系统发育不成熟，易发生NEC，纯母乳饮食在许多方面弥补了这些不成熟的系统，如降低胃pH值、增强肠蠕动、降低上皮通透性、改变细菌群的组成[21]。然而，目前尚不清楚为什么母乳与NEC发病率较低有关，也不清楚为什么一些只吃母乳的婴儿仍然会发生NEC[19]。

3.1.3 肠道菌群与益生菌 肠道微生物群落，尤其是细菌群落，长期以来一直被怀疑在NEC的发生发展过程中发挥作用[22]。与足月出生的婴儿相比，早产婴儿的粪便微生物多样性减少，分类群的数量（丰富度）减少[23－24]。正常的肠道微生物群从婴儿出生起就开始促进肠道功能的发育、培养免疫系统、调节和维持肠道屏障功能、预防感染及促进食物的耐受性，而破坏了正常、稳定的肠道微生物群会促进如NEC、炎症性肠病、肥胖、自身免疫性疾病等疾病发生发展[25]。近年来，大量研究表明，提供益生菌可维护肠道菌群平衡，从而预防NEC的发生。值得注意的是，益生菌的临床益处主要取决于菌种的选择、给药剂量和给药时间、在胃肠道中的保存及益生菌组合等[25]，但由于益生菌发挥作用的机制尚不明确等各种各样的原因，其因果关联大多都未得到证实，因此益生菌在早产儿中使用的有效性和安全性仍存在争议。进一步研究优化使用菌种、剂量、给药周期及持续时间，确认微生物群与疾病之间的联系对预防或治疗早产儿NEC至关重要。

3.1.4 其他 除上述提到的因素外，早产儿心脏、呼吸、胃肠和免疫系统发育不全都会增加患NEC的风险[19]。并且在分娩前或分娩时血流量不足可能导致胎儿缺血，从而导致NEC[26]。此外有研究表明，肠道微生物群在分娩前有可能发育[27]，因此，分娩方式对NEC及肠道微生物群相关变化的影响可能是复杂的、多因素的[26]。最后，特定地区特有的种族、种族和遗传因素对某些婴儿来说可能是不可改变的危险因素。

3.2 临床表现及诊断研究

3.2.1 临床表现 新生儿NEC的主要症状包括腹胀、呕吐和血便，主要病理表现为早产儿小肠和结肠部分或广泛坏死[28]，其中婴儿开始进食后出现的第一个症状通常是营养不良、腹胀或腹部不适、胃排空延迟、胃潴留和呕吐；晚期常见症状有脸红、腹壁肿胀和腹壁阻力等。此外，几乎所有新生儿的外周循环都有所减少，并且可能会出现呼吸暂停加重、心动过缓、嗜睡和体温不稳定等非特异性症状[29]。但到目前为止，NEC的确切病理生理学尚未建立[30]。有研究表明，回肠造口术的术后并发症发生率高达80．3%，并且大多数病例出现了一种以上的并发症，不过这些并发症大多是轻微的，不需要额外的手术治疗[31]。

3.2.2 诊断 NEC的诊断是一个挑战，通常是基于非特异性的临床症状，再结合使用Bell标准。虽然NEC的诊断尚无特异性的诊断生物标志物，但实验室检查与体格检查和影像学检查相结合，有助于证实NEC的诊断[32]。腹部X线片是目前诊断NEC的常用标准，但对早期NEC的诊断具有很大的局限性[33]。与此同时，近年来腹部超声逐渐应用于NEC的早期诊断，其显示出了方便、实时、动态等优点[28]，具有良好的应用前景。其他常见的实验室诊断包括C反应蛋白（CRP）升高、血小板减少、代谢性酸中毒、高血糖或低血糖和电解质失衡等[34]。

3.3 预后与结局研究

在NEC治疗中，不同医疗机构的存活率不同，也取决于活肠的数量，且在NEC的幸存者中，也常伴随出现并发症或长期后遗症，如败血症、手术切口感染、腹腔脓肿、肠狭窄、短肠综合征及神经发育障碍等。在最极端的情况下，整个肠道都可能受到NEC的影响，并且以往这些患者都是接受安慰措施，预期寿命不会很长，但现在情况已不同，随着专门从事肠外营养长期护理、肠衰竭相关肝病和肝/肠移植的短肠项目的形成，这些患者越来越多地存活下来，并过上有意义的生活[35]。此外还有研究发现，对NEC预后因素的高质量研究很少，许多预后文献中仅提到胎膜早破、剖宫产等是影响产妇或围产期预后的因素，但对于新生儿NEC常见的临床危险因素，如脐带、红细胞输血、H2受体阻滞剂和（高渗透）配方喂养却没有发现预后证据[36]。

3.4 治疗与预防研究

每一个患有NEC的婴儿，无论是怀疑的还是确诊的，都应该接受相同的医疗管理[34]，治疗范围取决于其严重程度，从保守治疗方法到手术切除受影响的肠道部位[30]。但手术干预高度依赖肠道损伤的程度，并且几乎所有患者都需要持久的中心静脉通路来进行医疗管理和肠外营养管理，如果需要进行重要的肠切除，应考虑放置肠管。然而，NEC仍是小儿短肠综合征的主要病因，因此更多的现代外科文献提倡进行有限切除和多角度剖腹手术，以便进行充分的复苏和腹部减压，最大限度地提高初次手术时边缘肠存活和被挽救的可能性[35]。

快速的发病、爆发性进展和有限的治疗选择使得在NEC发病前有效的预防显得格外重要[37]。有研究表明，母乳喂养[38]、常规补充乳酸杆菌GG联合牛乳铁蛋白[39]等可减少NEC的发生及死亡并改善早产儿的预后。但直接给早产儿服用益生菌并非没有风险，早产儿不成熟的免疫系统使他们很容易受到有益细菌的攻击[40]。总的来说，治疗或预防NEC的方法非常有限，迫切需要新的安全、有效的疗法，以满足临床需要。

总之，新生儿NEC研究已取得一定的成果，但还面临诸多问题和挑战。NEC病因复杂，危险因素多样化，确切病理生理学尚未建立，加上早期临床症状通常的非特异性，目前的诊断方法对早期NEC的诊断具有很大的局限性，并且保守治疗及手术治疗的病死率或并发症发生率仍旧较高，尽管不断有研究表明母乳喂养、肠道菌群干预等可以有效预防新生儿NEC的发生或改善其结局与预后，但其作用机制、安全性以及具体的干预菌种、剂量、给药周期及持续时间等都还未完全明确。