促红细胞生成素对不同年龄关节置换患者围术期贫血的影响

安帅，李佳义，李征，武京伟，曹光磊，冯明利，沈惠良，刘利民，鲁世保

(首都医科大学宣武医院骨科，北京 100053)

关节置换术是目前治疗终末期骨关节炎、类风湿性关节炎和急性骨折等最常用的手术方式，在缓解疼痛、重建功能、改善患者的生活质量上均有显著效果[1-2]。然而由于其手术时间较长、术中骨面及软组织创面渗血较多等原因，围手术期常伴随大量失血，导致患者出现术后贫血[3]。流行病学研究显示，终末期髋膝关节疾病多发于高龄患者[4]，其术前贫血率较高[5]，这导致其术后贫血风险的进一步提高。既往研究表明，围手术期贫血会增加术后感染可能、延长住院时间、增加康复时间和治疗费用，严重者会增加围手术期并发症发生率，甚至危及生命[6]。因此，对于关节置换患者，尤其是老年高龄患者，有必要在围术期血液管理方面给予更多关注。

针对围手术期贫血的干预措施，主要包括：术前预存自体血、术中止血带减少出血、急性等容血液稀释、术中或术后异体输血和药物治疗等方法。其中，药物治疗具有无创、有效、并发症少等优点[7]。目前常用的药物有补充促进红细胞再生药物，如促红细胞生成素；抗纤溶药物，如氨甲环酸等。既往文献报道，促红细胞生成素在关节置换术围手术期具有重要作用，有利于减少贫血，降低异体输血率[8]。不过，目前临床应用促红细胞生成素的方法不尽相同，从术前3周到术后开始应用都存在。其中，围手术期给药的方法由于临床操作的便捷性目前应用最多。但是，该种给药方式是否能够满足关节置换患者围手术期血液管理的要求呢？考虑到促红细胞生成素潜在的副作用，以及不同年龄可能存在对药物反应的差异，本研究回顾性分析了2013年5月至2014年12月于首都医科大学宣武医院治疗髋膝关节置换的149例病例，患者围术期均采用促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)联合应用铁剂的血液管理方法。旨在评估不同年龄的关节置换患者围手术期给予促红细胞生成素治疗后血红蛋白变化量、贫血率、异体输血率、围手术期失血量等方面的差异，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入和排除标准 选取2013年5月至2014年12月我院骨科行髋膝关节置换的患者作为研究对象。纳入标准：(1)诊断为髋关节或膝关节骨关节炎、股骨头坏死等，需要行关节置换术治疗；(2)初次行关节置换术；(3)年龄18～80岁；(4)术前各项化验指标平稳。排除标准：(1)存在严重心、肺、肝、肾功能不全；(2)感染性关节炎、类风湿性关节等其他关节炎；(3)存在凝血功能障碍或明显异常；(4)存在严重电解质紊乱和血容量异常；(5)对治疗药物有严重过敏反应；(6)恶性肿瘤；(7)各种原因造成相关数据缺失，作为脱落处理。

1.1.2 分组方法 本研究共纳入149例病例，其中男42例，女107例；年龄51～92岁，平均(72.8±8.52)岁。髋关节置换术74例，膝关节置换术75例。按照患者的年龄分为老年组121例(≥65岁)和非老年组28例(<65岁)。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.1.3 两组资料比较 两组均完整收集并记录患者的年龄、性别、身高、体重、身体质量指数(body mass index，BMI)、关节置换种类、假体类型，利用Nadler方程计算患者血容量(patient blood volume，PBV)，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 手术方法和围术期处理 所有手术由我院骨科同一组手术医师完成，麻醉方式采用蛛网膜下腔联合硬膜外麻醉。其中，膝关节置换手术在电动气囊止血带下进行，止血带的压力设定为260 mm Hg，缝合关节囊前松开止血带。所有髋膝关节置换术结束时，放置引流管。术后24 h拔除引流管，记录引流量。术后24 h常规应用低分子肝素或口服利伐沙班预防下肢静脉血栓形成。术中或术后根据患者情况，必要时给予异体输血，指征为：(1)术后血红蛋白(hemoglobin，Hb)<80 g/L；(2)术后Hb≥80 g/L，但循环系统不稳定。

1.2.2 干预措施 术前5 d至术后5 d，隔日给予重组EPO注射液10 000单位肌肉注射，同时给予铁剂200 mg/d。

1.2.3 观察项目 (1)患者基本资料：性别、身高、体重、BMI、关节置换种类、假体类型。(2)血液学相关指标：术前、术后1 d、术后3 d 和术后5 d的Hb，术后红细胞压积(hematocrit，Hct)下降最大值，术中出血量、拔除引流时引流袋内伤口引流量，围术期异体输血量。参照既往研究[9]，患者PBV通过Nadler方程计算得出，PBV=k1×H+k2×M+k3[其中H为身高(m)；M为体重(kg)；男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3]。总失血量通过Gross方程计算，总失血量=PBV×(术前Hct-术后Hct)/平均Hct+患者异体输血量[平均Hct=(术前Hct+术后Hct)/2；每个异体单位红细胞约等于200 mL血液]；显性失血量=术中引流量+术后引流量；隐性失血量=总失血量-显性失血量。

2 结 果

2.1 两组围术期贫血率比较 以男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L为贫血诊断指标。149例患者中，术前贫血患者共31例，术前贫血率为20.8%。其中老年组29例，贫血率24.0%；非老年组2例，贫血率7.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。术后贫血患者共133例，术后贫血率89.3%。其中老年组105例，贫血率86.8%；非老年组28例，贫血率100%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后新增贫血患者共108例，其中老年组新增82例，占总新增人数67.8%；非老年组新增26例，占总新增人数92.9%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。因此，与非老年组相比，老年组术前贫血率更高，术后贫血率和新增贫血率却较低。

2.2 两组术后Hb、Hct变化量比较 两组患者术后Hb下降值分别为：术后第1天老年组23(12，30)g/L，非老年组30(22，36)g/L；术后第3天老年组29(18，38)g/L，非老年组38(29，49)g/L；术后第5天老年组26(15，37)g/L，非老年组32(23，45)g/L。老年组均低于非老年组，差异均有统计学意义(P<0.05，见图1)。

图1 两组术后不同时间血红蛋白下降值比较

患者术后Hct下降最大值为老年组11(8，14)%，非老年组11(9，15)%，老年组低于非老年组，但差异无统计学意义(P=0.42)。

2.3 两组围术期失血量比较 老年组的隐性失血量和总失血量均高于非老年组，显性失血量低于非老年组，隐性失血比例两组相近，但差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组患者各项失血指标对比[M(P25，P75)]

2.4 两组围术期异体输血率及输血量比较 149例患者中有59例异体输血，输血率为39.6%。老年组异体输血者53例，非老年组6例；老年组异体输血率为43.8%，非老年组为21.4%(P<0.05)。每单位异体红细胞约200 mL输血量，老年组输血量为(200.00±294.39)mL，显著高于非老年组输血量(85.71±199.47)mL。

3 讨 论

关节置换术作为骨科治疗终末期髋膝关节骨病和骨折的常用术式，可以有效缓解疼痛，提升患者生活质量。然而关节置换术围手术期失血量可高达2 000 mL，导致患者出现术后中重度贫血[10]。随着当下社会的老龄化进程，老年患者数量逐年增加，其已成为目前进行髋膝关节置换术的主要患者群体[2]，而围手术期的严重贫血会增加老年人发生心血管疾病、认知障碍等疾病的风险[11]，严重影响其生活质量。对于老年人围术期贫血，传统干预措施是异体输血，尽管可以有效减少贫血的危害，但有可能导致病毒传播、过敏反应、急性肺损伤、细菌感染所致的败血症等并发症[12]。此外，还会增加关节深部感染的风险[13]，对患者造成二次打击。因此对于关节置换术的中老年患者，在血液管理方面有必要给予更多关注。

重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)是近年来关节外科常用药物，其属于人体外利用基因重组的活性糖蛋白，可以同红细胞表面的受体结合继而刺激骨髓中造血干细胞增值分化，有效改善患者贫血程度，且EPO可以促进术后炎症性贫血的恢复[14]。另外，补充铁剂也是围手术期预防贫血的常用方法，因为髋膝关节置换术后常为缺铁性贫血，故可加快血红蛋白的恢复[15]。Li等[8]对25项随机对照研究(累计4 159例病例)进行了meta分析，结果表明EPO联合应用铁剂可有效改善髋膝关节置换术患者术后的贫血情况。

多项研究表明异体输血的潜在并发症较多，可能导致发热、过敏反应，增加术后感染风险，延长愈合时间[6，16-17]，因此，围术期血液管理的目的在于减少患者的异体输血率及输血量。本研究中，由于两组患者的化验指标是在手术前后测得，在两次测量之间对部分患者进行了异体输血，因此可以将异体输血率与输血量作为评价EPO联合应用铁剂疗效的指标，此评价方法在Li等[8]的研究中得到了支持。本研究显示，老年组患者的异体输血率与输血量显著高于非老年组，可能提示老年患者对EPO联合铁剂的治疗效果低于非老年组。

本研究中，老年组的术前贫血率明显高于非老年组，与Pang等[5]的研究结果一致。老年患者机体抵抗力较低，伴有术前贫血的老年患者在关节置换术后可导致贫血进一步加重[18]，国内外学者的研究均表明，术前贫血状态可增加关节置换术患者围手术期的异体输血率和术后并发症概率[19-20]。而本研究老年组的术后贫血率与新增贫血率均低于非老年组，可能是由于更多老年患者在术中异体输血所致。

本研究中，老年组的总失血量和隐性失血量均高于非老年组，显性失血量低于非老年组，但差异没有统计学意义。隐性失血包括围手术期外渗在组织间隙中和积留在关节腔内的血液，以及由于溶血作用引起的Hb丢失[21]，其机制尚未明确。根据已有文献，全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)和全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)患者的隐性失血量分别约占总失血量的30%和50%，临床上常易忽视隐性失血的存在，尤其是TKA[22]。迄今为止，年龄因素对隐性失血的影响尚有争议，Iseki和高玉镭等[23]认为年龄增长是TKA术后隐性失血量的危险因素之一。对此，陈良龙等[24]认为可能是由于老年人血管硬化，发生玻璃样变、血管弹性降低、软组织松弛、细胞萎缩以及组织间液减少所致。临床上老年患者隐性失血的问题容易被忽视。术后定期监测血红蛋白变化，及时补充铁剂是非常必要的。异体输血尽管存在很多潜在风险，但对于术后3d内失血过多的患者，也是可以考虑的有效方法之一。

既往研究常以术后血红蛋白下降最大值作为评价不同血液方法管理的重要指标之一[21，25]。Lei等[1]指出，患者术中进行的输血等液体复苏措施，会导致血液浓缩，使测得的Hb值偏离实际值。Li等[8]收集术前、术后早期(术后24～48 h)、术后晚期(术后3～5 d)和出院时的血红蛋白水平，得出EPO可减少异体输血量的结论。在本研究中，我们收集了老年组与非老年组术后1、3、5 d Hb的变化量，发现老年组Hb下降相比非老年组少，这可能与老年组更多的异体输血相关。虽然术后老年组的Hb指标控制相对良好，但大量的异体输血可能会引起其他并发症。Conlon等[26]的研究表明，65岁以上的老年患者初次关节置换术后出院时的血红蛋白水平与术后生活质量呈正相关。因此对于老年人这一特殊群体，我们应该制定更有效的血液管理方法，在减少异体输血的前提下控制术后Hb的稳定。

老年患者围手术期血液管理是关节手术需要注意的重要问题，近年来得到了国内外的广泛研究。目前已有研究表明，除EPO外，自体血回输、氨甲环酸等应用，对减少出血和术后早期循环稳定的维持也起到了非常积极的作用[7，21]。

本研究的不足之处；(1)内源性EPO可能是影响外源性EPO疗效的重要指标。然而，目前的研究缺乏内源性促红细胞生成素的监测数据；(2)由于促红细胞生成素对糖尿病、肾病和神经系统疾病等贫血诱导因素的潜在作用，这些疾病的患者也应该被排除在外；(3)观察时间仅限于患者住院期间，对患者出院后的情况缺乏必要的长期随访；(4)本研究为单中心回顾性研究，病例数量有限，可能存在选择偏倚。

综上所述，老年患者由于术前贫血、出血多、代偿能力差等因素，传统EPO联合铁剂的给药方式和剂量可能不足以维持Hb稳定，需要多种措施联合应用。对于髋膝关节置换后的老年患者，在血液管理方面应该制定更完善的策略以改善预后。