八珍汤加减方在老年进展期胃癌新辅助化疗中的疗效及其意义

吴 丹，郑晶晶，罗德胜，徐宏涛

随着人口老龄化，老年群体胃癌患者逐年增加，因早期胃癌患者的临床表现隐匿，且老年患者缺乏体检意识等，致使许多胃癌被发现时多为进展期胃癌[1]。新辅助化疗作为进展期胃癌治疗的一种新型治疗手段，能有效降低肿瘤分期、抑制微小病灶、提升手术根治率，目前在临床中应用广泛[2-3]。老年胃癌患者常因合并基础疾病，免疫力低下等问题，在新辅助化疗期间表现为药物毒副作用大，耐受性差，而终止了新辅助化疗，导致临床疗效不佳。因此如何提高老年患者新辅助化疗的耐受性尚需进一步的探索和研究。本研究采用八珍汤加减方联合新辅助化疗应用于老年性进展期胃癌，临床疗效显著，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集丽水市中心医院胃肠外科2016年8月—2018年8月收治的60例局部进展期胃癌病例，其均经胃镜检查及病理确诊，并经我院胃癌组多学科讨论（MDT）后确定需行新辅助化疗。男38例，女22例；年龄65～75岁，BMI：18～28 kg/m2。纳入标准：经胃镜活检病理证实；影像学证实为Ⅲ期进展期胃癌；无远处转移；初发癌症；无手术和化疗禁忌；ASA分级I～II级；Karnofsky（KPS）评分≥70分，预计生存时间＞3个月。排除标准：合并有肝、心、肾、肺功能障碍者；合并有远处转移者。本研究获得我院伦理委员会批准，患者签署知情同意书后，采用随机对照，通过数字表将患者按照1∶1随机分为两组：SOX方案组为替吉奥+奥沙利铂（简称常规组）和SOX方案+八珍汤加减方组（简称治疗组）。

1.2 治疗方法 常规组采用SOX方案治疗：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司）100 mg/m2，第1天静脉滴注2 h；替吉奥(大鹏药业)按体表面积（BS）制定口服剂量：BS＜1.25 m2时予40 mg/次，1.25～1.5 m2时予50 mg/次，＞1.5 m2时予60 mg/次，均2次/天，口服14天，21天为1个周期。连续治疗3个周期。治疗组在常规组基础上加用八珍汤加减方：当归10 g，川芎6 g，白芍20 g，熟地黄10 g，党参10 g，白术10 g，茯苓10 g，炙甘草5 g，半夏10 g，猪苓10 g，（生）薏苡仁10 g，（熟）薏苡仁15 g，黄芪30 g，砂仁5 g。于化疗开始时服用，连续服用2周后停1周，每日1剂，浓煎400 mL，早晚分服。连续治疗3个周期。2组治疗结束后行腹腔镜辅助或开放性胃癌手术。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据实体瘤通用标准（RECIST1）[4]评估，比较两组老年患者行新辅助化疗后的影像学缓解情况，以及手术根治切除情况。

1.3.2 不良反应 按照WHO抗癌药物常规不良反应分级标准，比较两组老年患者第1次、第3次新辅助化疗期间的不良反应。

1.3.3 生活质量 按照KPS评分[5]进行评价，分别比较两组老年患者新辅助化疗前、后的生活质量情况。

1.3.4 免疫指标 利用流式细胞仪检测新辅助化疗前、后的T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，比较两组老年患者行新辅助放化疗前后的免疫功能。

1.4 统计学方法 利用SPSS19.0软件进行数据统计分析处理，计数资料采用表示，计量资料用χ2检验或Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者的性别、年龄、体重指数(BMI)、ASA分级、手术时间、失血量、病理类型、术后并发症等比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 临床疗效 治疗组术前分期：Ⅲa期10例，Ⅲb～ⅢC期20例，术后分期：Ⅰ期1例，Ⅱa～Ⅱb期15例，Ⅲa期6例，Ⅲb～Ⅲc期8例。其中CR1例，PR 22例，SD 6例，PD1例，总有效率76.7%。常规组术前分期：Ⅲa期7例，Ⅲb～Ⅲc期23例，术后分期：Ⅱa～Ⅱb期14例，Ⅲa期6例，Ⅲb～Ⅲc期14例，常规组PR 20例，SD 8例，PD 2例，总有效率66.7%，两组比较总有效率差异无统计学意义（χ2=0.739，P=0.390）。治疗组根治切除病例22例，姑息切除8例，根治率73.3%，常规组根治切除18例，姑息切除11例，1例因新辅助化疗毒副作用大而放弃手术治疗，根治率62%，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.849，P=0.174）。

2.3 不良反应 新辅助化疗第1次，两组不良反应比较差异无统计学意义。治疗组第3次新辅助化疗消化道III-IV级不良反应比常规组少，差异有统计学意义（χ2=8.523，P=0.04），骨髓抑制治疗组III-IV级不良反应比常规组少，差异有统计学意义（χ2=7.200，P=0.007），见表2。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组新辅助化疗期间不良反应的比较

2.4 生活质量 新辅助化疗前，两组KPS评分比较差 异无统计学意义（P=0.472），新辅助化疗后，两组KPS评分比较差异有统计学意义（P=0.04），见表3。

表3 两组新辅助化疗前后KPS评分比较

2.5 免疫指标 新辅助化疗前，两组老年患者的免疫指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），新辅助化疗后，两组老年患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较差异 有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组新辅助化疗前后免疫指标比较

3 讨论

胃癌在我国是最常见的消化道肿瘤，因其早期表现较隐匿，多数发现时肿瘤已进展，手术根治切除率低、复发率高为其临床特点。新辅助化疗可提高进展期胃癌的根治率，从而提高患者生存时间[6-7]。老年性胃癌作为特殊群体，其特点表现为基础合并症多，免疫力低下，相较普通群体老年胃癌患者临床分期更晚，预后较差[8]。当前新辅助化疗已广泛应用于进展期胃癌，但新辅助化疗形式多样，各化疗方案毒副作用不同，目前并无新辅助化疗“金标准”。有研究表明相较于其他新辅助化疗方案，老年性进展期胃癌应用SOX方案进行新辅助化疗效果好，毒副作用较小，患者的耐受性较高[9-10]。但仍有部分老年患者因出现严重的药物的不良反应（IV级），免疫力低下等问题，而终止新辅助化疗[11]。因此如何提高老年性进展期胃癌患者新辅助化疗耐受性，减少化疗药物毒副作用，提高手术切除率是我们当前需要解决和探索的问题。

近年，中医方剂联合药物化疗的模式不断应用于临床肿瘤的治疗，中医认为肿瘤化疗药实为邪毒,在肿瘤的治疗中起到以毒攻毒之疗效,但也可入侵脏腑而损伤脏腑功能,影响脾胃失调。脾胃功能失调则可至生化乏源,导致正气不足，而引起在化疗过程中出现的血细胞减少、转氨酶的改变，并有化疗期间乏力、恶心呕吐等症状。八珍汤加减方为四君子汤与四物汤的合方，具有益气脾胃、气血双补的特点。方中人参 、茯苓、白术具有益气健脾、扶助正气的作用，而当归、白芍强化健运解胃功效，又有养血补血作用。多项研究显示，在胃癌的化疗过程中，应用八珍汤加减方可以缓解消化道症状，减轻恶心、呕吐等症状[12,15]，改善化疗患者的进食情况。也有研究证明，八珍汤加减方联合放化疗可以减少治疗期间引起骨髓抑制情况[13]。本研究应用八珍汤加减方联合SOX方案应用于老年性进展期胃癌的新辅助化疗，研究显示相较于单纯化疗常规组，治疗组第3次的化疗期间出现III、IV级骨髓抑制，消化道症状明显减轻（P＜0.05），且常规组中1例患者因新辅助化疗期间出现严重的骨髓抑制情况而提前终止治疗，表明八珍汤剂可以降低化疗药物不良反应的发生，提高老年患者的化疗耐受性。

药物化疗除引起患者全身不良反应外，还可引起患者免疫力降低，生活质量下降。老年胃癌患者原发合并症多，免疫力较普通胃癌患者多低下。因此化疗期间同时应用其他药物提高患者的免疫力，改善生活质量有重要的价值。而中医方剂在该领域应用有重要的作用，八珍汤加减方中的党参、白术、茯苓、黄芪等可增强免疫功能，促进胃肠排空等情况。而其中的四君子汤、四物汤的增敏减毒作用较强，有助于延长患者生存期，改善生存质量[14]。本研究应用KPS评分来比较两组老年患者新辅助化疗前、后的生活质量，结果提示治疗组患者在新辅助化疗期间的生活质量较高。较多文献应用T淋巴结细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+来表示患者的免疫功能[14-15]。本研究结果提示新辅助化疗后治疗组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫指标高于常规组，证明了八珍汤加减方可提高 老年肿瘤患者在新辅助化疗期间的免疫功能。

综上研究表明，八珍汤加减方联合SOX方案对老年性进展期胃癌进行新辅助化疗，相较单纯SOX方案新辅助化疗可减轻新辅助化疗带来的不良反应，降低消化道症状、骨髓抑制等不良反应，改善新辅助化疗期间的生活质量，提高化疗的耐受性，并且可改善免疫功能，减少术后并发症，具有较好的临床应用价值。