阿帕替尼联合TACE对中晚期肝细胞癌患者优选治疗的临床研究

徐步繁 吕铁锋 过建春△

1.浙江中医药大学2017级硕士研究生班 （浙江 杭州，310053） 2.杭州市西溪医院肝病科

原发性肝癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一，而肝细胞癌（HCC）就占据了90%，其发病率在全球仍在不断上升［1］。中国每年的新增病例与HCC相关的死亡事件占据全球的50%以上［2，3］。然而，只有30% ～40%的HCC患者能够在早期被确诊，获益于有效的手术切除［4］。大部分患者在初次诊断时就已经是中晚期，Child-Pugh分级处于B级到C级，无法选择外科手术切除、局部消融治疗或者肝移植，目前尚缺乏针对中晚期HCC的有效治疗方法［5］。本研究采用肝动脉栓塞化疗术（TACE）联合安慰剂和TACE联合阿帕替尼两种治法，观察分析两种治法的优劣。

1 资料与方法

1.1 研究对象 48例患者为2018年1至6月在浙江中医药大学附属杭州市西溪医院住院以及门诊就诊的HCC患者，所有患者均经过病理学确诊为HCC，分为A、B两组，两组患者的基本资料完整。研究经过医院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①BCLC分期B、C期；②ECOG评分0～2分；③Child-Pugh分级A、B级；④根据mRECIST，所有纳入患者都必须至少有一个可测量病灶；⑤患者预期生存期＞3个月；⑥在治疗过程中允许给予抗病毒治疗。

1.3 排除标准 ①BCLC分期为A或D期；②曾接受过其他靶向药物治疗或系统性治疗；③曾接受过局部治疗或外科手术治疗；④肝、肾功能严重障碍；⑤无法纠正的凝血功能严重减退；⑥门静脉主干完全被癌栓栓塞，侧支血管形成少，且不能行门静脉支架复通门静脉主干恢复向肝血流；⑦合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗；⑧外周血白细胞或血小板显著减少；⑨严重碘对比剂过敏。

1.4 治疗方法 ①TACE：右侧腹股沟区备皮、消毒、铺巾，右侧股动脉穿刺，引入5F动脉鞘管，分别经5F肝管插至腹腔动脉，微导管与微导丝配合超选至肝右动脉肿瘤供血分支造影，经导管给予表柔比星30 mg与超液化碘油混合乳剂4 ml栓塞；栓塞后重复造影，肿瘤染色消失。术中予止痛、制酸护胃、止吐等对症治疗。术毕拔管、股动脉压迫止血15 min，加压包扎。TACE后1个月行上腹增强CT或上腹增强MRI，如有TACE适应症，排除禁忌症后可再次行TACE治疗。②药物服用方法：A组患者口服安慰剂500mg／d，安慰剂成分选用淀粉药片；B组患者口服阿帕替尼，起始剂量为500 mg／d，如果患者治疗期间出现较严重的不良反应，则减量为250 mg／d或停药观察，直至不良反应消失或减轻后再逐渐增至原剂量。因不良反应停药的总时间不得超过1个月。TACE首次治疗后3天开始服用阿帕替尼，后续TACE治疗前后3天暂停服用阿帕替尼。两组患者均口服复方斑蝥胶囊，0.75 g／次，2次／d。

1.5 疗效评价方法 所有患者在首次接受TACE治疗3、6、9、12个月时行上腹增强CT或MRI，并复查血清甲胎蛋白（AFP）水平。根据mRECIST标准对疗效进行评估：①完全缓解（CR）：所有目标病灶动脉期增强显影均消失；②部分缓解（PR）：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小≥30%；③疾病稳定（SD）：目标病灶（动脉期增强显影）缩小未达PR或增加未达PD；④疾病进展（PD）：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加≥20%或出现新病灶。并得出3、6、9、12个月时的ORR。PFS定义为从首次接受TACE治疗至患者出现PD或死亡的时间。随访起点为首次接受TACE的时间，随访终点为患者出现PD或死亡或末次随访时间。若患者疾病进展则需根据病情以及患者意愿接受其他方式治疗，如其他靶向药物，消融治疗等。

1.6 统计学方法 采用SPSS Statistics 20.0软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验，中位PFS采用Kaplan-Meier法进行统计分析，同时绘制生存率曲线，组间生存差异分析采用Log-rank检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

两组患者随访时间为12～15个月，其中B组有2例患者因肝硬化、上消化道出血而死亡，未纳入到疗效与不良反应评价中。

2.1 两组患者的基本资料 见表1。

表1 基本资料在两组患者间的比较

2.2 两组患者的临床疗效 见表2。治疗3月时两组患者的AFP水平均较治疗前显著下降，差异具有统计学意义（t＝2.488，2.392；P＝0.021，0.026），但组间比较差异无统计学意义（t＝0.097，P＝0.923）。

表2 不同时间段两组患者临床疗效比较 （例）

2.3 两组患者不良反应发生情况 见表3。

表3 不良反应在两组患者间比较 （例）

2.4 TACE次数与HCC患者预后的关系 本研究发现接受1次TACE治疗的HCC患者中位PFS为2个月，接受多次（≥2次）TACE治疗的HCC患者中位PFS为9.5个月，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 两组患者中位PFS A组患者中位PFS为4个月，B组为8.5个月，两组比较差异具有统计学意义（χ2＝6.797，P＝0.009）。见图1。

3 讨论

肝癌患者一经发现往往已失去外科手术机会，针对无法通过手术获益的中晚期HCC患者的治疗方案，2016年美国国立综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南［6］明确指出：①针对手术难以切除的（主要包括肝功能储备不足或肿瘤位置不佳）HCC，经过评估后可考虑肝移植，但肝源不足及昂贵的治疗费用，使其不能成为大多数患者的首选治疗；内科保守治疗包括局部治疗［7］（即射频或动脉定向治疗）或者靶向治疗［8］。②针对有合并症状或不适宜手术、局灶病变或只伴有较小肝外病变的局部病灶，局部治疗或靶向治疗依旧作为首选。③针对有转移或肝外肿瘤的，优选靶向治疗。基于上述指南推荐，局部治疗或靶向治疗基本是中晚期HCC患者的优选治疗模式。

对于无法行外科根治的患者，应当考虑局部治疗，局部治疗也可作为其他根治性治疗前的过渡治疗［9］。局部治疗手段主要包括消融及肝动脉介入治疗两大类。在经过选择的患者中，单个肿瘤直径≤5 cm，或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3 cm，可将消融作为治疗方式。对于不能手术切除的直径3～7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤，消融可联合肝动脉介入作为治疗［10，11］。而HCC起病隐匿，一旦发现已处于中晚期，消融往往不适用于病灶数量过多、血管侵犯或远处转移的患者，但TACE治疗可能会取得一定的疗效。因此，对于中晚期HCC患者，TACE是局部治疗不可替代的手段。多数研究表明TACE的治疗次数是HCC患者预后的保护性因素［12，13］。刘国起等［14］的研究结果发现，多次接受TACE治疗能够延长HCC患者的生存期。本研究结果也提示多次接受TACE治疗的HCC患者PFS明显长于只接受1次TACE治疗的HCC患者。然而，TACE主要是通过栓塞肿瘤的供血动脉，从而达到抑制肿瘤生长的目的，但不能使肿瘤组织完全坏死，且TACE治疗后患者体内VEGF表达增高［15］，刺激肿瘤新生血管生成，使得残留肿瘤组织更容易发生侵袭和转移。因此，对于TACE治疗后VEGF表达增高这一特点，需要进行相应的处理以改善HCC患者的生存状况。

索拉非尼具有抗血管生成作用，是目前临床应用最广泛的一种证实对中晚期肝癌有效的靶向药物，与安慰剂相比，它可以将肝癌患者的总体生存期延长2.3个月［16］。但3期临床实验结果提示，索拉非尼的临床应用存在一定的个体特异性，部分患者存在不应答或缓慢应答［17］。同时，索拉菲尼因其低应答率，有限的生存期获益，潜在未知的毒性及昂贵的价格，使其在临床应用中受限。因此，急需寻找一种新的有效的靶向药物，为中晚期HCC患者提供一种新的选择。阿帕替尼作为一种高度选择性VEGFR-2激酶抑制剂，能够阻断下游信号，抑制肿瘤新生血管的生成。根据随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果，阿帕替尼在中国已经被批准应用于化疗应答不佳的进展期或转移性胃腺癌或食管胃交接部腺癌的患者［18］。阿帕替尼在本次研究中显示出了良好的耐受性，其大部分不良反应可以通过停药或减低剂量来克服。因此，阿帕替尼与TACE的作用相得益彰，两者联合使用或许能取得更好的抗肿瘤作用。

本研究发现对于中晚期HCC患者，长疗程的TACE联合阿帕替尼治疗比单独接受TACE治疗能获得更高的ORR且能延长中位PFS，并具有一定的安全性。但本研究样本量尚小，且随访时间尚短，未能将总生存期作为评价疗效的指标。后期需要进一步实施大样本量的多中心随机对照试验来进一步验证TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的疗效及安全性。